GnRHa 在子宮內膜異位症圍手術期的應用

周應芳

內異症概述

子宮內膜異位症（內異症）是指具有生長能力的子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮腔被覆內膜及宮體肌層以外的其他部位。

異位內膜可以侵犯全身任何部位，但絕大多數位於盆腔內，其中宮骶韌帶、子宮直腸陷凹及卵巢為最常見的被侵犯部位，也可有其他少見部位侵犯，如肝臟、橫隔、臍、胸膜腔等 (1)。

在生育年齡婦女中的發生率為 10%，而在不孕婦女中發生率高達 40% (2)。

該病組織學上雖然是良性的，但卻有增生、浸潤、轉移及復發等惡性行為，是生育年齡婦女最常見的疾病之一。

內異症的診療簡介

內異症診斷除了根據病史、婦科檢查以外，腹腔鏡檢查是國際公認的通用手段。

對可疑的內異症病灶腹腔鏡術中進行病理活檢，便於確診。

少數情況下，即使病理未發現異位子宮內膜的證據，但如臨床表現和術中所見符合內異症特徵，也可診斷。

內異症的治療有期待療法、藥物治療和手術治療等多種手段。

迄今，除了根治性手術外，尚無一種理想的根治性方法，無論藥物治療亦或保守性手術均有相當高的復發率。

內異症患者的手術指征包括：卵巢子宮內膜異位囊腫直徑 ≥ 4 cm；盆腔疼痛伴者查體盆腔可觸及明顯觸痛性結節；嚴重痛經藥物治療無效；合併不孕。

手術方式包括保留生育功能手術、保留卵巢功能手術、根治性手術，後兩者常用於年齡 >45 歲，無生育要求的患者。

由於患者多處於生育年齡，所以保留生育功能手術常常是首選的手術方式。

對於重度內異症和深部浸潤型內異症（Deeply Infiltrating Endometriosis，DIE）患者，由於病變範圍廣泛，盆腔粘連嚴重，手術難度高，保留生育功能的手術又面臨著術後相當高的復發率，所以術前術後常輔以藥物治療來降低手術的難度和減少術後的復發。

GnRHa 在內異症圍手術期應用的作用機理和地位

促性腺激素釋放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）是下丘腦 - 垂體 - 性腺軸的重要信息分子。

天然的 GnRH 是下丘腦弓狀核合成的十個胺基酸組成的肽類激素，通過垂體門脈系統以脈衝的形式分泌，刺激垂體黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）的合成與分泌，從而促進卵巢分泌性激素，進而對女性生殖器、乳腺、腎上腺皮質、甲狀腺和骨骼生長發揮作用。

天然 GnRH 半衰期較短，通過改變 GnRH 第 6 和第 10 位胺基酸得到的 GnRH 類似物或激動劑（gonadotropin releasinghormone analogues，GnRHa），其生物效應約是天然 GnRH 的 100 倍 (3)。

GnRHa 的作用主要為 4 個方面 (4)：（1）抑制卵巢性激素分泌，治療激素依賴性疾病， 如內異症、子宮肌瘤、攝護腺癌、乳腺癌和子宮內膜癌等；（2）抑制促性腺激素分泌，使性腺暫停發育、性激素分泌回至青春前期狀態，治療性早熟；（3）控制促性腺激素分泌，控制並促進卵泡發育，治療無排卵、多囊卵巢綜合徵，用於輔助生育技術；（4）局部作用於有 GnRHa 受體的組織，應用於卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤等。

GnRHa 是治療內異症最有效的藥物，還可以通過顯著減少炎症反應、減少血管生成、誘導細胞凋亡和直接抗增殖作用而對異位病灶有直接作用 (5,6)。

GnRHa 在內異症患者的術前應用

對於腸管、膀胱、輸尿管或陰道等處的深部浸潤型內異症手術前，考慮應用長效 GnRHa 3 個月，有利於降低手術的難度，減少損傷和術後嚴重併發症的發生 (7)。

另外如果患者合併子宮腺肌病，子宮增大明顯，合併重度貧血，術前亦可考慮用長效 GnRHa 3 個月，縮小子宮，提升血色素，減少手術風險及術後併發症。

GnRHa 在內異症患者的術後應用

內異症無論用藥物治療或是保守性手術治療，都面臨著一個相當高的復發率的問題。

所謂的內異症復發是指經手術和規範的藥物治療，病灶縮小或消失以及症狀緩解後，再次出現臨床症狀且恢復至治療前水平或加重，或者出現新的內異症病灶 (8)。

有文獻報導手術後不接受激素治療的內異症患者，3 年內的復發率大約是 23%，而 5 年內為 50%，5 年以後就不再有新的復發發生 (9)。

內異症復發的高危因素包括年輕（有文獻報導 32 歲是年齡的截斷值 (9)）、既往有內異症藥物或手術治療史、雙側卵巢子宮內膜樣囊腫、深部浸潤型內異症、合併子宮腺肌病、保守性手術、術後未用藥物鞏固治療、術後應用促排卵治療等。

而為了預防內異症保守性手術後復發，除了手術要徹底剝凈子宮內膜異位囊腫、徹底切除 DIE 病灶，有生育要求的患者應鼓勵儘早妊娠。

有生育要求的重度內異症患者術後可以直接接受體外受精 - 胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer，IVF-ET），在 IVF-ET 治療前給予長效 GnRHa 3～6 個月能顯著提高內異症患者 IVF-ET 的妊娠率 (10)。

對於暫時沒有生育要求的婦女，術後應進行長期藥物治療減少復發。

目前各國的指南對於內異症復發提出了藥物治療策略。

2005 年 ESHRE 提出 Ib 級證據證明與安慰劑和期待治療相比，術後使用 GnRHa 6 個月能減少疾病相關疼痛並術後 1 年～2 年的復發率 (11)。

2010 年 ACOG 提出術後如果病灶殘留，疼痛未緩解，或者為了延長術後疼痛復發時間，建議術後給予藥物治療。

GnRHa 藥物可以延長術後疼痛復發的時間 (12)。

FDA 批准 12 個月 GnRHa 治療，對於療效好的患者可以聯合反向添加進行長期使用。

2015 年中國子宮內膜異位症的診治指南提出，術後藥物治療及長期管理可有效減少疼痛和卵巢子宮內膜異位囊腫的復發。

DIE 手術後症狀復發率更高，因此術後應輔以藥物長期治療。

2015 年複方避孕藥臨床應用共識中國專家組提出，子宮內膜異位囊腫或 DIE 手術後使用複方口服避孕藥（combined oral contraceptives, COC）或 GnRHa 3～6 個月後繼續使用 COC，可預防術後疼痛和子宮內膜異位囊腫的復發 (13)。

內異症術後 GnRHa 維持治療的用法和療程

GnRHa 一般術後每 28 天一次，共用 3～6 個月。

有文獻報導 GnRHa 在內異症保守手術後應用 6 個月比 3 個月更有效地預防復發 (14)。

關於慢性盆腔痛的一項前瞻性、隨機、對照研究比較了術後用曼月樂（含孕激素宮內節育器）和 6 個月 GnRHa 治療的效果，隨訪 12 個月，結果顯示 GnRHa 的療效更顯著 (15)；不過， 術後應用 GnRHa 6 個周期後序貫曼月樂能更有效地降低疼痛 (16)。

另外術後 GnRHa 治療 3～6 個月後再序貫周期性口服避孕藥也被證實對於術後沒有近期生育計劃的育齡期婦女可有效降低子宮內膜異位囊腫的復發 (17)。

術後應用 GnRHa 4～6 個月後序貫地諾孕素 12 個月能有效地減少盆腔痛，並減少不規則的陰道出血 (18)。

反向添加有助於 GnRHa 長期使用

有學者嘗試內異症術後更長時間應用 GnRHa 以期更好地預防內異症復發。

但長期應用由於藥物作用產生的低雌激素狀態（血清雌激素水平常低於 110pmol/L）導致圍絕經期症狀及骨質丟失。

在最初應用 GnRHa 的 6 個月，大約有 6% 的骨質丟失，而這種丟失在治療停止後 2 年能基本完全恢復 (19)。

如果單獨應用 GnRHa 超過 6 個月可能會導致不可逆的病理性骨質丟失 (20)。

所以提出了反添加聯合治療以減少使用 GnRHa 後的副作用。

根據內異症治療所需要的「雌激素窗口」學說，用藥後患者血清雌激素水平以 110～180pmol/L 較為理想，故現在多主張從用藥第 2～3 個月開始，補充小劑量雌激素和孕激素，即所謂「反向添加療法」。

可以每天服用半片或 1 片 7- 甲基異炔諾酮。

也可以從第一次 GnRHa 治療開始同時應用微粒化的雌二醇和炔諾酮，對於有嚴重盆腔痛的患者可延長 GnRHa 治療長達 10 年，隨訪中患者未發生盆腔痛的復發，並且骨密度得到穩定維持，也無主要健康風險事件發生 (23)。

此外，也有自第一次 GnRHa 治療時開始服用黑升麻進行所謂「聯合調解」治療的，可以減少患者的圍絕經期症狀 (21,22)。

如何最優化及最大化實現 GnRHa 在內異症圍手術期的有效應用，是內異症治療中的關鍵。

內異症術後 GnRHa 使用 6 個月的效果大於 3 個月，配合「反向添加治療」GnRHa 可以較安全地延長用藥到 3～5 年甚至更長時間。

本文作者：北京大學第一醫院婦產科 周應芳