復發性流產的病因檢查及治療

我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復發性流產(RSA)，但大多數專家認為，連續發生2次流產即應重視並予評估，因其再次出現流產的風險與3次者相近。

一、復發性流產的常見病因

復發性流產（RSA）的病因複雜，有遺傳因素、子宮解剖異常、內分泌失調、生殖道感染、血栓性疾病、免疫紊亂、不明原因、環境因素、身體疾患、藥物因素、男方因素、過重的體力勞動、吸菸、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好等，最常見的是下述六大因素。

（一）子宮因素

引起復發性流產的子宮解剖結構異常主要包括子宮肌瘤、子宮粘膜下息肉、各種子宮先天性畸形,另外宮腔粘連、子宮頸機能不全也是引起復發性流產的原因。

解剖因素所致的RSA多為晚期流產或早產。

子宮頸機能不全是導致晚期自然流產的重要原因。

（二）遺傳因素

胚胎染色體異常是RSA最常見的流產原因。

常見的異常是常染色體三體，其次是X染色體單體。

復發性流產夫婦染色體異常主要包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見。

（三）血栓前狀態

血栓前狀態引起自然流產的具體機制尚未完全明確，普遍認為，妊娠期高凝狀態使子宮胎盤部位血流狀態改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導致胚胎或胎兒的發育不良而流產。

遺憾的是，存在血栓前狀態的婦女並沒有明顯的臨床表現，其血液學檢查也沒有明確的診斷標準。

（四）內分泌因素

有研究認為，多囊卵巢綜合徵（PCOS）可增加自然流產的發生率，此類患者出現RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血症及高雄激素血症有關。

美國生殖醫學學會認為，高催乳素血症與RSA有關，通過影響卵母細胞的發育，引起黃體功能不全從而導致RSA。

孕婦的內分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發生有關。

（五）感染因素

任何能夠造成菌血症或病毒血症的嚴重感染均可以導致偶發性流產，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH 感染與RSA 的發生雖有一定相關性，但不一定存在因果關係。

細菌性陰道炎是晚期流產及早產的高危因素，但與早期流產的關係仍不明確。

（六）免疫因素

研究表明，RSA的病因約半數以上與免疫功能紊亂有關。

不同因素導致流產的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產分為：（1）自身免疫型RSA，主要自身抗體有抗磷脂抗體（APA）、抗甲狀腺抗體。

抗磷脂綜合徵（APS）是一種非炎症性自身免疫性疾病，以體內產生大量的抗磷脂抗體（APA），包括抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體及狼瘡抗凝物（LA）為主要特徵，臨床表現包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一。

此外，臨床上還有1種繼發於系統性紅斑狼瘡（SLE）或類風濕關節炎（RA）等的自身免疫性疾病，稱為繼髮型APS。

（2）同種免疫型RSA，主要是封閉抗體缺乏、NK 細胞升高、輔助性T淋巴細胞異常等。

（3）母胎免疫識別紊亂型RSA，同時存在自身免疫型、同種免疫型異常。

二、復發性流產的病因檢查

復發性流產的病因檢查是一個複雜而細緻的過程，要詳細詢問病史，進行婦科檢查、超聲波檢查和一系列實驗室檢查，必要時行子宮輸卵管碘油造影、宮腔鏡和腹腔鏡檢查，以明確流產的原因。

一、病史

詳細的病史詢問對明確復發性流產的因病非常重要。

重點要了解月經史、流產史、既往宮腔操作情況、家族史、內科疾病史（心臟病、腎臟病、糖尿病、甲狀腺病）和免疫性疾病等。

（二）子宮形態的檢查

進行盆腔超聲波了解子宮形態和宮腔情況，了解有無子宮肌瘤和粘膜下息肉，必要時進行輸卵管碘油造影，進一步了解宮腔形狀。

宮腔鏡也是復發性流產的常用檢查方法，對宮腔粘連、子宮縱膈、子宮內膜息肉的診斷較其他方法更準確。

宮頸機能不全主要表現為晚期流產、自發性破膜和無痛性宮頸擴張。

在孕前連續的陰道超聲波測量宮頸的長度是比較有效的診斷宮頸機能不全的方法，通常宮頸長度小於25mm可以作出診斷。

（三）遺傳因素

對有RSA史的夫婦進行外周血的染色體核型分析，了解有無染色體數目和結構的畸變，以及畸變類型，以便推斷其RSA機率，同時進行遺傳諮詢。

如條件允許，建議對流產物行染色體核型分析或微陣列檢查。

（四）凝血功能檢查

查凝血四項、D-二聚體、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、血栓彈力圖、血小板集聚度、血流變、同型半胱氨酸（Hcy）、亞甲基四氫葉酸還原酶等血栓前狀態標誌物，以了解凝血功能，明確有無血栓前狀態。

（五）內分泌因素

月經2-4天查基礎性激素6項及超聲波檢查基礎竇卵泡，以了解卵巢功能，必要時查AMH、抑制素B；排卵後第7～12天檢測孕激素水平，了解黃體功能；做甲狀腺功能及空腹血糖檢查，必要時行糖耐量試驗及胰島素釋放實驗。

（六）感染因素檢查

不推薦對RSA患者常規進行TORCH篩查，對於既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關指標。

（七）免疫因素檢查

建議對所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以後胎兒丟失者均行抗磷脂抗體的篩查，包括抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體及狼瘡抗凝物（LA）。

對於診斷APS患者還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗乾燥綜合徵SSA抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。

並進行自身抗體篩查，如抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）的檢查。

還應進行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞、B細胞檢查。

三、治療

復發性流產的治療是針對病因採取的相應治療

（一）子宮因素的處理

1、對因子宮肌瘤、子宮粘膜下息肉、各種子宮先天性畸形引起復發性流產的患者可採用宮腹腔鏡手術改善子宮的解剖結構。

2、對由子宮頸機能不全引起復發性流產的患者可於孕13～14周行預防性子宮頸環扎術。

3、建議對於宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術，術後放置宮內節育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進子宮內膜生長。

（二）遺傳因素的處理

1、夫婦染色體核型分析發現有染色體重排者（如染色體易位）應進行遺傳諮詢，為夫婦提供再次妊娠發生染色體異常的發生率情況以及臨床上的選擇。

2、因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產生正常配子，建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免反覆流產或分娩畸形兒，可通過接受供卵或供精解決生育問題。

3、常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代，通過PGD輔助生殖技術解決生育問題或妊娠後，應行產前診斷，如發現胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應考慮終止妊娠。

（三）血栓前狀態的處理

低分子肝素單獨或聯合阿司匹林用藥是目前治療血栓前狀主要方法。

低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天1-2次，用藥時間可從孕早期開始，在血β-hCG診斷妊娠即開始使用，在治療過程中如監測胎兒發育良好，血栓前狀態相關的異常指標恢復正常即可停藥，停藥後定期複查血栓前狀態的相關指標，同時監測胎兒生長發育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時治療可持續至整個孕期，在終止妊娠前24 h停止使用。

阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處於研究之中，建議小劑量阿司匹林於孕前使用，推薦劑量為50-75 mg/d。

在兩藥治療過程中要注意監測副反應。

對於高同型半胱氨酸血症者，在孕前開始補充葉酸、維生素B6、維生素B12，同型半胱氨正常後才考慮懷孕，妊娠期間可用適量的葉酸。

（四）內分泌因素處理

有內分泌異常的患者，如甲狀腺功能亢進（甲亢）、臨床甲狀腺功能減退症（甲減）及亞臨床甲狀腺功能減退症（亞甲減）、糖尿病等，孕前應積極治療，並且病情穩定後再考慮懷孕，孕期要進行監測及治療。

1、甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情後方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比較安全，不會增加胎兒畸形的發生率。

2、甲減：凡是已經確診為甲減的RSA患者均需接受甲狀腺激素治療，建議當甲狀腺功能恢復正常3個月後再考慮妊娠，孕期堅持服用甲狀腺激素。

3、亞甲減：應酌情補充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素（TSH）控制在正常水平，並可適當補充碘劑。

4、糖尿病：建議已經確診的糖尿病患者在血糖未控制之前採取避孕措施，於計劃妊娠前3個月儘可能將血糖控制在正常範圍，並於計劃妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。

（五）感染因素處理

生殖道感染與晚期RSA及早產關係密切，因此，對有生殖道感染病史的患者，應在孕前常規對生殖道分泌物進行細菌性陰道炎、支原體、衣原體等的篩查，孕前根據病原體的類型給予針對性治療，感染控制後方可受孕，儘量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。

（六）免疫因素處理

1、自身免疫功能紊亂：

（1）、抗磷脂綜合徵

對於典型產科APS既往無流產史或單次流產發生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林（75 mg/d）；對於有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周後流產者，在確診妊娠後可給予肝素抗凝治療，5 000 U皮下注射，每日2 次，直至分娩前停藥；對於有血栓病史的RSA患者，應在妊娠前就開始抗凝治療。

此外，由於孕婦產後3個月內發生血栓的風險較高，因此，抗凝治療應持續至產後6至12周，既往有血栓者產後可改用華法林。

低分子肝素治療非典型產科APS具有良好的妊娠結局，在治療過程中嚴密監測胚胎髮育情況，定期複查APA情況，胚胎髮育良好且APA連續3 次陰性時方可考慮停藥。

（2）、抗核抗體陽性：

對於合併SLE等自身免疫性疾病的患者需要在風濕免疫科及產科醫師的共同指導下，在病情緩解後方可選擇適當時機受孕，孕期密切監測SLE病情活動及胎兒發育情況，合理用藥，適時終止妊娠。

建議對抗核抗體陽性的RSA患者採用腎上腺皮質激素治療，如潑尼松10-20mg/d。

（3）抗甲狀腺抗體陽性：

甲狀腺自身抗體滴度升高，可能與流產、早產等妊娠期併發症的發生有關，但是對其進行干預治療的循證醫學證據甚少，因此，目前國內對甲狀腺自身抗體陽性的孕婦僅定期監測血清TSH水平，當TSH水平升高並且超過孕期參考值範圍時，方給予甲狀腺素治療，然而對於有RSA病史者可酌情採取較為積極的處理方案，可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。

2. 同種免疫功能紊亂：

同種免疫紊亂目前研究較多的是保護性抗體，即封閉抗體缺乏以及NK細胞數量及活性升高。

目前對淋巴細胞免疫治療(LIT)及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療的有效性尚存在較大爭議，但仍有臨床實踐證明，免疫治療對防治早期RSA有一定療效，對於已經排除各種明確致病因素，考慮存在同種免疫功能紊亂的不明原因RSA患者，尤其是封閉抗體陰性及NK細胞數量及活性升高者，給予LIT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段。

作者：宋朝暉

單位：貴州省計生科指所