反覆自然流產診斷與治療策略

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自然狀態（非人為目的造成）發生的流產稱為自然流產。

在我國自然流產是指妊娠28周前終止，胎兒體重小於1000克。

自然流產在已開發國家定義有所不同，是指在妊娠20周以前或24周以前，胎兒體重小於600-700克。

自然流產可分為生化妊娠（發生在妊娠5周內的早期流產，血中可以檢測到HCG升高，大於25mlU/mL或者尿妊娠試驗陽性，但超聲檢查看不到孕囊，提示受精卵著床失敗）、空孕囊（自始至終空囊、無胎芽）、有胚芽無胎心、先有胎心後停育4種類型。

關於復發性或習慣性流產的定義

目前關於復發性或習慣性流產的定義存在爭議，中國專家共識，連續發生自然流產2次或2次以上稱為復發性自然流產（復發性流產）。

自然流產的發病率11%-13 %，生育期婦女中反覆流產發生率約占1%-5%。

復發性流產的病因1染色體異常

包括夫妻染色體異常和胚胎染色體異常。

常見的夫婦染色體異常為平衡易位、羅伯遜易位等。

胚胎染色體異常中三倍體最多，其次為多倍體、X單體、常染色體單體、染色體平衡易位、缺失、嵌合體、倒置、重疊等。

單次自然流產中胚胎染色體異常為主要原因，隨流產次數的增加胚胎染色體異常發生率減少。

2內分泌因素

（1）黃體功能不全

占23%～60%，基礎體溫雙相型，但高溫相小於11日，或高低溫差小於0.3℃，子宮內膜活檢示分泌反應至少落後2日，黃體期孕酮低於15ng/ml引起妊娠蛻膜反應不良，2～3個周期黃體功能檢測顯示不足，方可納入診斷，黃體功能不全影響孕卵著床。

（2）多囊卵巢綜合徵

高濃度的促黃體生成素，高雄激素和高胰島素血症降低了卵子質量和子宮內膜容受性，容易導致流產發生。

（3）高泌乳素血症

黃體細胞存在泌乳素受體，高泌乳素抑制顆粒細胞黃素化及類固醇激素，導致黃體功能不全和卵子質量下降。

（4）甲狀腺功能低下與反覆發生的自然流產相關。

（5）糖尿病

亞臨床或控制滿意的糖尿病不會導致流產，未經控制的胰島素依賴型糖尿病自然流產率增加。

3解剖因素

（1）子宮畸形：包括單角子宮、雙角子宮、雙子宮及子宮縱隔等。

其中尤以子宮不全縱隔最易導致流產及早產。

主要由於縱隔部位內膜發育不良，對甾體激素不敏感，血液供應差。

（2）Asherman綜合徵：宮腔體積縮小，對甾體激素應答下降。

（3）宮頸機能不全：引起晚期流產和早產，是導致妊娠中期流產的主要原因。

（4）子宮肌瘤：黏膜下肌瘤及大於5cm肌間肌瘤的與流產有關。

4感染

細菌性陰道病患者妊娠晚期流產及早產發生率升高，沙眼衣原體、解脲支原體造成子宮內膜炎或宮頸管炎可致流產。

5自身免疫

母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。

取決於母胎間免疫平衡，主要觀點認為正常妊娠胚胎作為半同種移植植物之所以能夠維持，取決於母胎間免疫關係的平衡，表現為一種特殊類型的免疫耐受，一旦打破這種平衡，易導致流產。

6血液高凝因素（易栓症）

病理性高凝狀態（血栓前狀態）可分為遺傳性和獲得性2種，遺傳性可包括FVL突變、凝血酶原基因突變、遺傳性高同型半胱氨酸血症、ATⅢ缺陷、PC缺陷症、PS缺陷症。

獲得性包括APS、獲得性高同型半胱氨酸血症、定向分化的結締組織病、UCTD。

高凝狀態過度，可發生不良妊娠結局，包括子癇前期、胎盤早剝、胎盤梗死、DIC、胎兒生長緩慢、復發性流產、死胎和早產、嚴重者可導致孕產婦和圍產兒的死亡。

7不明原因

不明原因的流產占40%，可分為單因素和多因素。

復發性流產的病因學診斷

一定要做到病因篩查，詳細詢問染色體是否異常、生殖道解剖結構是否異常、內分泌是否失調、有無生殖道感染、查看血凝狀態、尋找自身免疫的證據、病因不明（同種免疫），要求做到全面、系統、質控、重複，避免單次檢查就下結論。

復發性流產的治療

原則是避免盲目保胎、針對病因治療。

1如何判斷早期妊娠失敗（避免盲目保胎）

（1）頭臂長7mm仍未出現心管波動；

（2）孕囊平均直徑在25mm以上者，仍無胚芽；

（3）檢查出無卵黃囊孕囊2周後仍未見心管搏動；

（4）檢查出有卵黃囊孕囊11天後仍未見心管搏動。

2針對病因

（1）染色體異常：進行孕前遺傳學諮詢、風險評估和產前診斷。

若為常染色體平衡易位及羅伯遜非同源易位攜帶者，有分娩正常核型及攜帶者嬰兒的機會，可以妊娠但應作產前診斷。

若為羅伯遜同源易位攜帶者，應避孕或絕育。

體外受精-胚胎移植進行第三代試管嬰兒技術。

（2）解剖異常：手術矯正。

（3）內分泌異常：補充孕酮、控制血糖、改善甲狀腺功能。

（3）控制感染。

（4）高凝狀態：改善凝血功能、預防血栓形成。

3自身免疫型復發性流產治療

（1）一線藥物：腎上腺皮質激素：強的松。

小劑量應用：5-15mg/d，如有合併症則依據病情酌情調整。

（2）免疫抑制劑：羥氯喹。

羥氯喹可抑制自身抗體損傷、穩定細胞、抗血栓、糾正血脂紊亂。

常用劑量：0.2g bid。

孕前1月開始，持續整個孕周。

需定期檢測抗體滴度。

（3）抗凝：

①阿司匹林：可抑制血小板聚集、抑制攝護腺素合成酶活性、緩解血管痙攣。

劑量：12.5-75 mg/d，無明顯副作用，不增加胎兒畸形率，也不增加胎兒及新生兒出血事件。

②低分子肝素：對血小板影響小，極少引起出血傾向，未見有導致胎兒畸形的報導，不能通過胎盤，不會導致胎兒出血事件發生。

常用量：5000-10000U/d。

③華法林：依據INR調整（2-2.5），早期使用有致畸作用，易引起胎兒華法林綜合徵，表現為骨骼分離、鼻發育不全、視神經萎縮、智力遲鈍、心、肝、脾、胃腸道、頭部等畸形。

妊娠後期有出血和死胎風險。

④波立維：每日75 mg，尚無臨床上提供的有關用於妊娠的資料。

藥物抗凝治療的時機一般選擇在孕前4-6周，持續整個孕期，嚴重者可至產後4-12周。

4同種免疫型復發性流產

一線治療：主動免疫治療 丈夫或第三方淋巴細胞；環孢素治療。

二線治療：免疫球蛋白治療， IVLIP。

關於自身免疫復發性流產治療的問題

目前關於藥物選擇、劑量、單用還是聯用、免疫球蛋白是萬能的？、抗凝劑單獨使用還是聯合？具體療程問題、用藥時間、能否停藥、停藥指征、何時停藥、產後是否該繼續使用、能否哺乳等相關問題，目前正於臨床對照研究中，將來答案一切皆有可能。

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