復發性流產的原因？

自然流產定義：

妊娠不足28周，或者胎兒體重不足1000g而終止者，稱為流產。

如果是手術或藥物等人為因素終止妊娠者屬於人工流產;而自然因素導致的流產稱為自然流產。

以往自然流產1次，怎麼辦：

正常夫婦也存在20％左右自然流產機率，僅有1次自然流產病史的夫婦不必緊張，建議休息3月，做孕前健康檢查後再次準備妊娠。

如果懷孕最好早期檢查，必要時保胎治療。

以往自然流產2、3次，怎麼辦：

連續自然流產2次或2次以上者稱習慣性流產或復發性流產。

這種情況下應夫婦雙方做自然流產病因的檢查，針對病因治療，避免再次流產。

復發性流產原因：

引起復發性流產的因素很多，主要包括解剖因素、內分泌因素、遺傳因素、感染因素和免疫學因素。

其它還包括男方因素、母體合併內科疾病、不良生活習慣及環境因素等。

但以目前的醫學手段，大約只有50％的復發性流產患者能查出原因，對於尚不能查出病因者，稱為不明原因性復發性流產。

　　

病因及篩查

RSA的病因十分複雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態、孕婦的全身性疾病及環境因素等。

妊娠不同時期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流產多由遺傳因素、內分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態等所致；妊娠12周至28周之間的晚期流產且出現胚胎停止發育者，多見於血栓前狀態、感染、妊娠附屬物異常(包括羊水、胎盤異常等)、嚴重的先天性異常(如巴氏水腫胎、致死性畸形等);晚期流產但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機者，多數是由於子宮解剖結構異常所致，根據具體情況又可分為兩種：一是宮口開大之前或胎膜破裂之前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機能不全;二是先有宮縮，其後出現宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤後血腫或胎盤剝離等。

（一）流行病學因素

臨床上自然流產的發生率為15％～25％，而其中的80％以上為發生在妊娠12周前的早期流產。

發生2次或2次以上流產的患者約占生育期婦女的5％，而3次或3次以上者約占1％。

RSA的復發風險隨著流產次數的增加而上升，研究表明，既往自然流產史是導致後續妊娠失敗的獨立危險因素，曾有3次以上連續自然流產史的患者再次妊娠後胚胎丟失率接近40％。

此外，孕婦的年齡及肥胖也是導致自然流產的高危因素。

　　【專家觀點或推薦】應詳細詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經婚育史、既往史、家族史。

並依照時間順序描述既往流產情況，包括發生流產時的孕周、有無誘因及特殊伴隨症狀、流產胚胎有無畸形及是否進行過染色體核型分析等並計算其體質指數(BMI)。

（二）解剖結構因素

子宮解剖結構異常包括各種子宮先天性畸形、子宮頸機能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。

有研究數據顯示，RSA患者中子宮異常發生率可達1.8％～37.6％，此外，解剖因素所致的RSA多為晚期流產或早產。

回顧性研究顯示，未經治療的子宮畸形婦女再次妊娠時流產率或早產率將顯著升高。

子宮頸機能不全是導致晚期自然流產的重要原因。

【專家觀點或推薦】建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產史者進行盆腔超聲檢查，明確子宮發育有無異常、有無子宮肌瘤或子宮腺肌病、是否存在盆腔病變等。

對懷疑存在子宮解剖結構異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進一步檢查以明確診斷。

（三）患者的血栓前狀態

臨床上的血栓前狀態包括先天性和獲得性兩種類型。

（1）先天性血栓前狀態是由於與凝血和纖溶有關的基因突變所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。

薈萃分析顯示，晚期自然流產與Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關。

但Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變在漢族人群中罕見。

（2）獲得性血栓前狀態主要包括抗磷脂綜合徵(antiphospholipid syndrome，APS)、獲得性高半胱氨酸血症以及其他各種引起血液高凝狀態的疾病。

目前，血栓前狀態引起自然流產的具體機制尚未完全明確，普遍認為，妊娠期高凝狀態使子宮胎盤部位血流狀態改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導致胚胎或胎兒的發育不良而流產。

遺憾的是，存在血栓前狀態的婦女並沒有明顯的臨床表現，其血液學檢查也沒有明確的診斷標準。

【專家觀點或推薦】目前，常用於檢測血栓前狀態的指標包括凝血相關檢查[凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體、相關自身抗體[抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(LA)]及同型半胱氨酸(Hcy)。

此外，有條件的醫療機構還可以進行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血栓前狀態標誌物的檢測。

（四）遺傳因素

1、夫婦染色體異常：有2％～5％的RSA夫婦中至少一方存在染色體結構異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見。

臨床上染色體平衡易位者的表型正常，但研究發現，其妊娠後流產的發生風險明顯增加，且子代更易出現異常。

同源染色體羅氏易位者理論上不能產生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細胞經減數分裂後可產生6種配子，受精後有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。

2、胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是RSA最常見的原因。

根據國內外文獻報導，在偶發性早期自然流產中約有半數以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產次數的增加，胚胎染色體異常的可能性則隨之降低。

此外，有報導顯示，流產發生越早，其胚胎染色體異常的發生率越高。

【專家觀點或推薦】建議對有RSA史的夫婦進行外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無數目和結構的畸變，以及畸變類型，以便推斷其RSA機率;同時進行遺傳諮詢。

如條件允許，建議對其流產物行染色體核型分析。

（五）內分泌因素

RCOG指南認為，多囊卵巢綜合徵(PCOS)可增加自然流產的發生率，雖然PCOS導致RSA的機制尚不完全明確，但有研究認為，此類患者出現RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血症及高雄激素血症有關;然而，美國生殖醫學學會則認為，PCOS是否導致RSA發生仍有爭議。

美國生殖醫學學會認為，高催乳素血症與RSA有關，通過影響卵母細胞的發育，引起黃體功能不全從而導致RSA的發生。

此外，孕婦的內分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發生有關。

【專家觀點或推薦】常用的檢查項目有生殖激素水平，包括月經第3天檢測催乳素(PRL)、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵後第7～12天檢測孕激素水平。

此外，還應檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗。

（六）感染因素

任何能夠造成菌血症或病毒血症的嚴重感染均可以導致偶發性流產，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH 感染與RSA的發生雖有一定相關性，但不一定存在因果關係。

細菌性陰道病是晚期流產及早產的高危因素，但與早期流產的關係仍不明確。

【專家觀點或推薦】不推薦對RSA患者常規進行TORCH篩查，對於既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關指標。

（七）免疫因素

近年來，生殖免疫研究表明，RSA的病因約半數以上與免疫功能紊亂有關。

不同因素導致流產的免疫病理變化也不盡相同，可將免疫性流產分為自身免疫型RSA及同種免疫型RSA兩種。

1、自身免疫型RSA包括：

（1）組織非特異性自身抗體產生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。

（2）組織特異性自身抗體產生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。

2、同種免疫型RSA包括：

（1）固有免疫紊亂：包括自然殺傷(NK)細胞數量及活性升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常、補體系統異常等。

（2）獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細胞異常、輔助性T淋巴細胞(Th)1/Th2細胞因子異常等。

APS是一種非炎症性自身免疫性疾病，以體內產生大量的抗磷脂抗體(APL)，包括ACA、LA及抗β2GP1抗體為主要特徵，臨床表現包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一。

臨床上有5％～20％的RSA患者可檢出抗磷脂抗體，其中未經治療者再次妊娠的活產率將降低至10％。

此外，臨床上還有1種繼發於系統性紅斑狼瘡(SLE)或類風濕關節炎(RA)等的自身免疫性疾病，稱為繼髮型APS。

關於甲狀腺自身抗體陽性與流產的關係，目前已有大量循證醫學證據證明兩者有顯著相關性，有研究發現，RSA患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高，其他研究也發現，甲狀腺自身抗體陽性婦女的RSA發生率增高。

目前，對同種免疫型RSA仍處於研究階段，因此，常稱之為「原因不明復發性流產」。

目前認為，封閉抗體缺乏、NK細胞數量及活性異常與URSA密切相關。

【專家觀點或推薦】

（1）建議對所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以後胎兒丟失者均行抗磷脂抗體的篩查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗體，其陽性診斷標準是指間隔12周或以上出現2次及以上的LA陽性或ACA、抗β2GP1抗體滴度>第99百分位數。

對於診斷APS患者還應檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗乾燥綜合徵(SS)A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。

（2）建議有條件的醫療機構對原因不明確的RSA患者進行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)的檢查。

但是，抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關係，目前仍缺乏循證醫學證據，不建議常規篩查。

（3）排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂後的不明原因RSA，應當考慮是否與同種免疫紊亂有關。

有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數量和(或)活性檢查。

（八）其他不良因素

RSA還與許多其他不良因素相關，包括不良環境因素，例如有害化學物質的過多接觸、放射線的過量暴露等;不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑鬱以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經內分泌系統，使得機體內環境改變，從而影響胚胎的正常發育;過重的體力勞動、吸菸、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好。

【專家觀點或推薦】臨床醫師不應忽視上述其他不良因素對妊娠的影響，在流產病因篩查時，應注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露，指導患者在下次妊娠時儘量避免。

值得注意的是，部分患者可能同時存在多種致病因素，應儘可能全面地對各種因素進行排查。