NO.113 張建平教授：結合國際指南談國內RSA的診治推薦

專家簡介

張建平，主任醫師、教授，中山大學孫逸仙紀念醫院產科副主任，中華醫學會婦產科分會產科學組成員、廣東圍產醫學分會副主任委員、廣東婦產科分會產科學組副主任委員。

參編《疑難婦產科學》、《小兒和青春期婦科學》等多部專著，編寫了《婦產科學》(本科教材第七版及研究生教材)。

擅長：習慣性流產、不孕不育、早產、優生優育、產前診斷、高危妊娠監護、妊娠合併症和併發症的處理等。

本期課程摘要

由於國內外對生殖及流產的觀點不同，復發性流產的治療並不適合應用國外的指南。

基於國情的不同，應將國內經驗與循證指南相結合。

今天的《每周一課》欄目，中國婦產科網有幸邀請到了來自中山大學孫逸仙紀念醫院的張建平教授為大家講述「結合國際指南談國內RSA的診治推薦」方面的內容。

一、定義

復發性流產( Recurrent spontaneous abortion,RSA)的定義各指南有所不同。

RCOG定義為孕周<24周，連續流產3次或以上；ASRM定義為孕周<20周、2次或更多次妊娠失敗；而我國的定義為3次或3次以上、孕周<28周的胎兒丟失。

各指南對於孕周、流產次數及是否連續性略有不同。

國內雖然對流產次數定義為3次及以上，但也強調2次流產就應當重視及治療。

對於孕周國內定義為<28周，但>20周的晚期流產其診治與早產更加接近。

對於連續性及性伴侶的問題依各國定義而異。

二、病因學

復發性流產原因眾多而複雜，包括解剖、內分泌、免疫、血栓前狀態、感染、遺傳、流行病學及不明原因流產等，各因素間可能交叉關聯，對病因診斷需進行排查。

1.解剖因素

RSA患者中子宮異常發生率可達1.8%-37.6%，數據差異較大，解剖因素所致的RSA多為晚期流產或早產，除粘膜下肌瘤或嚴重的宮腔粘連外很少導致早期流產。

子宮畸形是引發晚期流產的重要原因，包括單角子宮、雙子宮、雙角子宮、中隔子宮等，其中雙子宮、鞍狀子宮則較少導致流產。

宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌症、子宮內膜息肉、宮頸機能不全等同樣會引起流產。

2.免疫因素

RSA的病因約半數以上與免疫功能紊亂有關。

循證醫學證明自身免疫型RSA（組織非特異性抗體、組織特異性抗體）與流產密切相關，而固有免疫紊亂、獲得性免疫紊亂導致的同種免疫型RSA目前仍有爭議。

近年FBA取消了淋巴細胞主動免疫治療相關治療，可能造成個體化治療無法實施的困境。

組織非特異性抗體主要包括：ACA、抗β2糖蛋白抗體、狼瘡抗凝物、ANA等，如果抗磷脂抗體不予治療將導致70%以上自然流產或胎死宮內。

組織特異性抗體包括抗甲狀腺抗體、AEA抗體、抗E、抗P、抗hCG等，單個抗體陽性與流產無關，對於原因不明RSA患者如發現多個抗體陽性，張教授認為這類患者處於自身免疫亢進狀態，仍需關注。

細胞免疫紊亂包括NK細胞數量增加或活性升高，CD56+CD16-能夠營養胚胎，而CD56+CD16+陽性的介導NK細胞如果紊亂過高便對胚胎有損傷。

CD3CD19B細胞數量增加，增多的B細胞，主要通過抗體表達異常介導自然流產發生，可以導致HCG、孕酮、雌激素產生減少而不能支持胚胎髮育。

T細胞紊亂主要由於Th1/Th2失衡，妊娠後Th1應向Th2轉化，如不能轉化可在妊娠局部產生炎症反應而導致胚胎損傷。

Th1細胞主要產生炎性因子包括TNFα、IFNγ、IL-2、IL-12、IL-18等可導致「血供截斷」現象，主要表現為：凝血因子增加、胎盤血管內凝血加速、血管炎、胚胎血供降低而導致胚胎流產。

Treg細胞具有強大的免疫調節功能，能夠發揮免疫抑制，誘導免疫耐受。

正常早孕與未孕狀態比較Treg細胞明顯增高，URSA患者與正常早孕者相比外周血及蛻膜Treg細胞及FOX3明顯降低。

目前還處於研究階段，未應用於臨床檢測。

3.血栓前狀態(俗稱易栓症)

血液中的成分發生某些病理生理變化使得血液呈高凝狀態，從而易於形成血栓。

3.1先天性血栓前狀態，主要是凝血基因的突變，使其在環境因素（飲食、生活習慣、妊娠狀態等）激發下可能出現病理性的異常狀態。

隨著醫學發展易栓症的檢出年齡越來越早，雖然臨床上觀察到一些復發性流產患者經過抗凝治療後獲得有效效果，但目前循證醫學尚未證明先天性易栓症與流產的關係。

其主要包括常染色體顯性遺傳病抗凝蛋白缺陷、凝血因子V-Leiden突變、遺傳性HHcy。

3.2獲得性血栓前狀態在臨床中更為重要，它包括抗磷脂抗體綜合徵及獲得性HHcy。

典型抗磷脂抗體綜合徵應檢測抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白抗體，典型患者流產發生率相當高，需要強力的抗凝治療，如果抗凝不足夠即使前期保胎成功，妊娠中後期仍是子癇前期、FGR等的高發人群。

目前臨床更多見的是不典型的患者，無法達到內科診斷標準，抗體並不持續陽性，被稱為不典型磷脂抗體綜合徵或產科磷脂抗體綜合徵。

獲得性HHcy是另一種重要的獲得性血栓前狀態，HHcy是一種代謝產物，與食物中缺乏、同型半胱氨酸代謝所需輔助因子如葉酸、維生素B12和維生素B6等有關，可能導致血管內皮細胞損傷、血管內凝血，因此過高的HHcy可能導致流產。

正常胎盤循環的建立對胚胎生長至為重要，母胎介面毛細血管微血栓形成可導致母胎間血液及物質交換減少，導致流產。

4.遺傳因素

4.1胚胎染色體異常

胚胎染色體異常是自然流產最常見的原因，約占50%-60%，多見於偶發性流產，但隨著流產次數增加，染色體異常比例減少。

由於控制胚胎染色體減數分裂的機理不清，有些問題是三代試管尚不能解決的，張教授提出能否考慮採用內科學的方法改善治療，是目前遺傳學的攻關方向。

4.2夫婦染色體異常

夫妻本身親代夫婦染色體出現結構異常，這種因素的發生率並不高，約占2%-5%。

4.3染色體結構異常

染色體結構異常如易位、嵌合體、缺失、倒位等，子代流產率高，但如果子代不產生更嚴重的異常，可能並不會流產，例如倒位患者更容易合併染色體數目異常而致流產。

5.內分泌異常

內分泌異常包括生殖內分泌異常（黃體功能不全、高泌乳素血症、PCOS等）、甲狀腺功能異常（甲亢、甲低）及糖尿病等與RSA相關。

6.感染因素

嚴重感染可導致偶發性流產，如早孕期嚴重的肺炎或全身感染可能與偶發性流產相關，但由於病因重複性機率小與復發性流產關係不大。

細菌性陰道病是晚期流產及早產的高危因素，與早期流產的關係不明確。

7.其它病因

環境因素、心理因素、不良生活習慣如吸菸、酗酒等與RSA相關。

8.流行病學因素

雙親年齡當母親年齡>35歲，卵子質量下降，受孕幾率減小，染色體異常發生風險大，精子質量維持時間可能相對較長，父親年齡>40歲可能增加流產風險。

既往流產史隨流產次數增加，風險增加，以及母親BMI等均與RSA相關。

三、復發性流產的診斷流程

對於復發性流產患者詢問病史，明確流產發生的孕周及其特徵分為早期復發性流產和晚期復發性流產。

對早期復發性流產者應關註解剖因素、夫婦染色體異常、內分泌異、感染因素、血栓前狀態、不良環境及生活習慣等。

晚期復發性流產分為兩種情況：一是流產物為新鮮胚胎組織或有生機兒，這種情況一般為解剖流產，應通過宮腔鏡檢查評估是否子宮頸機能不全或子宮畸形；二是胚胎停止發育或胎死宮內，血栓前狀態、感染、羊水及臍帶異常、內分泌、遺傳及免疫因素都會引起中期的死胎。

臨床醫生應針對不同的病因採取個體化的治療。

四、治療

1.解剖因素

對部分子宮解剖異常者可行宮腔鏡檢查治療。

宮頸環扎術是宮頸機能不全的主流治療措施，保守治療包括：臥床、陰道黃體酮製劑、宮頸托等，但近年循證醫學認為陰道黃體酮製劑效果欠佳， 宮頸托並無明確治療作用。

1.ACOG指南建議

（1）除非孕婦很有可能從環扎術獲益,否則不推薦環扎(A級)；

（2）晚期流產並懷疑有宮頸機能不全者,若未行環扎術，應該定期經陰道超聲波監測宮頸(B級)；

（3）預防性子宮頸環扎術(13-14周)。

行子宮頸環扎術的指征為1次以上無產兆、無臨產和無胎盤早剝的晚期流產史以及曾因無產兆宮頸擴張行環扎術的單胎孕婦，我們國內對於子宮頸環扎術的指征相對放寬一些。

2.免疫紊亂

同種免疫紊亂治療與否目前尚無定論，淋巴細胞免疫治療(LIT)及IVIG有效性尚存在較大爭議。

RCOG(2011)指南建議：LIT及IVIG不能顯著提高RSA患者的活產率，不建議對RSA患者常規進行免疫治療。

2.1 組織非特異性抗體

ACOG指南認為小劑量阿司匹林+低分子肝素是治療APS主要方法，皮質激素、IVIG並不能提高APS患者活產率。

張教授認為首先應鑑別原發性抗磷脂抗體可以不使用免疫抑制劑，但對於繼發性患者特別是繼發與紅斑狼瘡及風濕性免疫疾病者需要使用，尤其要注意原發疾病隱匿的患者。

對抗核抗體陽性患者，應與風濕免疫科及產科醫師會診，商榷選擇適當的受孕時機，對孕期密切的監測，合理管理用藥，要適時終止妊娠。

2.2 組織特異性抗體

甲狀腺抗體與流產的關係循證醫學證據不足，建議監測TSH水平，酌情使用甲狀腺素治療。

其他自身抗體循證醫學證據不足，不建議檢測。

3.血栓前狀態

ACOG指南指出，低分子肝素可提高繼發性RSM者活產率，目前尚無足夠的證據表明有血栓前狀態的早期RSA婦女常規應用低分子肝素可以改善其妊娠結局。

建議皮下注射低分子肝素5000U-10000U/天，服用阿司匹林50-75mg/天。

張教授強調，對於抗磷脂抗體陽性患者的抗凝治療比單純血栓前狀態更加重要。

使用低分子肝素監測血小板減少和出血的風險，其發生率極低，應定期監測，避免嚴重血小板減少，初期建議1-2周監測1次血常規，4次後可每1-2月監測。

4.染色體異常

建議在孕前進行遺傳諮詢，妊娠期間做好產前診斷；嚴重染色體異常或嚴重畸形的胎兒，從優生優育的角度考慮給予引產。

5.內分泌紊亂

ACOG指南認為黃體或HCG支持、抑制PCOS者高LH水平、二甲雙胍治療不能明顯提高RSA患者活產率。

ASRM提出有內分泌異常（如甲亢、甲減、亞甲減、糖尿病等）應在孕前及孕期積極監測及治療。

Ø 甲亢患者應在病情穩定後妊娠，PTU是孕期可以使用的藥物。

Ø 甲減患者應給予甲狀腺素補充治療，備孕前3月將甲功調至正常，必要時孕期繼續使用甲狀腺素。

Ø 糖尿病患者應積極控制血糖，備孕前3個月停用降糖藥，改用胰島素。

產科醫生應與內科醫生進行合作管理。

6.感染

孕期需全面排查感染因素並針對性治療，孕期儘量避免使用抗生素。

7.不明原因

昆士蘭及ACOG指南均指出，應該對RSA患者給予相應的人文關懷；ACOG認為對無接受藥物干預的不明原因RSA者提供系統的人文關懷可以獲得較好的預後。

五、總結

張教授最後指出，RSA病因複雜多樣，國內外相關指南對RSA的部分治療措施尚存在爭議，缺乏循證醫學證據支持,尤其在免疫治療、IVIG、小劑量阿司匹林等治療方面爭議頗多。

臨床實際中絕大部分患者渴望得到相應治療,雖然循證醫學證據不足、指南不推薦,但臨床實踐經驗證實有效而且無害的措施在臨床中可以應用。