復發性流產病因的三步診斷

復發性流產的病因篩查是個令人頭痛的問題。

除了非常明確的病因，如父母或胎兒染色體異常、抗心磷脂綜合徵等，許多檢測結果和流產的關係並不是十分肯定的。

如果患者一上來就做全面的篩查，費用貴且不針對。

因此根據病因的證據等級，我們將復發性流產的檢查項目分成三步進行，避免過度檢查。

復發性流產病因的三步診斷

流產是指停經28周（一些國外指南是妊娠24周）以前的妊娠終止，胎兒體重在1000克以下者。

臨床確定的流產多發生於妊娠8周以前，少數發生於妊娠12周之後。

如果同一性伴連續發生2次或2次以上的自然流產，而不包括生化妊娠，臨床稱之為復發性流產（RSA）。

自然流產發生的危險隨著妊娠丟失次數的增加而增加。

第一次妊娠流產的危險性是11%～13%，第二次妊娠流產的危險性是13%～17%，連續兩次流產後第三次流產的危險性則高達80%。

因此，如果出現2次或以上自然流產，建議再次懷孕前來生殖專科進行生育諮詢及病因篩查，儘可能避免再次流產的風險。

復發性流產的診斷步驟

對於復發性流產診斷，目前尚無統一的標準診斷流程，這主要是因為復發性流產的病因極為複雜。

目前的研究顯示復發性流產主要病因包括：遺傳因素、生殖道解剖結構異常、內分泌異常、生殖道感染、血栓前狀態、免疫因素；其它尚有男方因素、環境因素、生活習慣、身體疾患、心理因素、藥物因素等；除了近50%的遺傳因素比較確定，還有約50%患者原因不明。

對於復發性流產的患者，我們中心推薦基於病因的系統的診斷策略，分為三個步驟進行篩查，避免全面篩查的過度檢查和過度治療：

第一步：

1.遺傳因素篩查：

包括染色體異常、基因病及胚胎染色體異常。

①父母雙方染色體異常：在普通人群出現幾率約0.2%，在RSA夫婦中高達4%。

最常見的異常為染色體平衡易位，父母任一方的染色體平衡易位，理論上約8/9的胎兒染色體可能出現不平衡，絕大多數會發生流產。

圖：染色體G顯帶核型分析

②胚胎染色體異常：RSA患者流產者胚胎染色體異常的發生率約50%，主要為染色體非整倍體。

目前我中心主要採用高通量測序技術檢測RSA患者的流產絨毛或胎兒組織，進行胚胎染色體異常的病因篩查。

有些病例通過流產絨毛的高通量測序，發現了來自於父或母的染色體的易位片段，而這些異常在常規的G顯帶核型分析中不能檢出。

圖：基於高通量測序NGS技術的染色體組分析結果圖

第二步：

1.生殖器官解剖結構篩查：

①超聲波檢查：常規監測排卵情況是否正常、是否存在宮腔粘連或子宮的畸形；建議最好進行三維超聲的檢查，以排除宮腔畸形、粘連、占位引起的流產原因。

②宮頸機能檢查：對有晚期流產病史的患者，了解是否存在宮頸機能不全或和宮口鬆弛；

③宮腔鏡或腹腔鏡檢查：針對有生殖道畸形的患者，必要時進行宮腔鏡或腹腔鏡檢查和治療。

圖：三維超聲下的宮腔粘連

2.內分泌代謝因素篩查：

①基礎體格檢查：包括生長發育、體重指數、患者的腰臀比等，鑑別可能出現的內分泌或代謝異常導致的流產因素。

②排卵監測：至少兩個周期的卵泡監測，及卵巢的基礎儲備，動態觀察卵泡發育的情況，是否存在卵泡發育不良、黃體功能不足、卵巢功能減退等與流產相關的高危因素。

③基礎性激素五項檢查：包括FSH、LH、E2、T、PRL檢查；黃體期的孕激素水平。

特別關注反覆確定的PRL異常升高，導致黃體功能不全引起的流產。

④甲狀腺功能檢查：口服葡萄糖耐量試驗。

排除是否存在甲減和胰島素抵抗等與流產相關的內分泌因素。

3.免疫因素篩查：

①抗磷脂綜合徵相關指標檢測：包括抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2GP1、抗狼瘡抗體，甄別「抗磷脂綜合徵」（APS）引起的復發性流產。

②其它自身免疫性抗體：如抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體等。

參考其它抗精子抗體（AsAb），抗子宮內膜抗體（EmAb），抗卵巢抗體（AoAb）等自身免疫抗體，本中心的大樣本研究發現，如果多於三項抗體陽性，與自然流產的風險密切相關，要引起重視。

第三步：

在上兩步檢查沒有發現陽性結果時，可酌情篩查第三步。

1.血液高凝狀態篩查：

①凝血功能檢查：如凝血試驗、D二聚體、血小板聚集率等；

②遺傳性血液高凝狀態檢查：必要時進行凝因子V變異、凝血酶原基因突變的檢測。

2.其它：

包括同種免疫型RSA病因篩查、不良生活方式或環境因素等病因篩查。

不難看出，我們推薦的這三步復發性流產的病因篩查，是隨著證據等級而設計的。

第一步是最強的證據，放在第一線篩查；第二步是有一定證據和理由，但是也存在一些不確定因素，常常不能作為獨立和唯一的診斷指標；第三步則因為發病率很低，臨床證據不足，尚需要更高質量的臨床研究證實，只是在第一、二步找不到證據時作為參考。

儘管醫學在不斷的進步，對於自然流產病因的研究也在不斷的深入，然而即使對RSA患者進行系統全面的篩查，還有50%患者病因不明，或不肯定。

我們不建議過多的進行解釋意義不大的檢測。

本文作者：

馬翔

醫學博士，副主任醫師

江蘇省人民醫院生殖中心副主任

最權威的生殖與遺傳診療服務平台，「蒲荷孕育」就在你身邊。

（微信號：puheyunyu）