史上最全：自身抗體及其臨床意義

作者：文俠

臨床遇到多臟器受累，而又找不到感染或者腫瘤證據時，需要考慮到自身免疫病，而初篩自身免疫病時首先要檢查的就是抗核抗體（ANA），即自身抗體的一類。

為此，我們這次學習一下自身抗體及其臨床意義。

自身抗體的分類及其意義

自身抗體：指抗自身組織、器官、細胞及其成分的抗體。

1系統性自身免疫病相關自身抗體ANA

ANA 是一組將自身真核細胞的各種成分脫氧核糖核蛋白、DNA、可提取核抗原和 RNA 等作為靶抗原的自身抗體的總稱，是自身免疫病最重要的診斷指標之一。

抗 ENA 抗體譜

常用抗 ENA 抗體主要包括抗 Sm、U1-RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scl-70 和核糖體 P 蛋白抗體等。

抗 U1-RNP 抗體可在多種風濕性疾病出現，但高滴度抗 U1-RNP 抗體對 MCTD 有診斷意義。

抗 dsDNA 抗體

該自身抗體對診斷 SLE 有較高的特異性（95%），是 SLE 分類標準之一。

其抗體滴度在多數 SLE 患者中與病情活動程度相關，可作為治療監測和預後評價的指標，並與 SLE 患者的腎損害相關。

抗核小體抗體（AnuA）

AnuA 可出現於 SLE 的早期，並且敏感性、特異性均較高。

在 SLE 患者中陽性率為 50%~90%，特異性 >90%。

抗 Clq 抗體

抗 Clq 抗體除與低補體血症蕁麻疹性血管炎、RA 等相關外，與 SLE 患者並發 LN 及其活動性也密切相關。

抗磷脂抗體譜

抗磷脂抗體譜主要包括狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂 （CL）抗體、抗 β2 糖蛋白 I（β2 GP I）抗體、抗凝血酶原（PT）抗體和抗磷脂醯絲氨酸（PS）抗體，是 SLE 預後不良的重要標誌。

檢測 LA 或抗 CL-IgG/lgM 或抗 β2 GP I-IgG/lgM 是診斷 APS 的血清學標準。

ANCA

ANCA 的靶抗原有十餘種，與臨床最相關的是蛋白酶 3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO），兩者與 ANCA 相關血管炎，即肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）、顯微鏡下多血管炎（MPA），以及這些疾病的腎臟表現密切相關。

抗內皮細胞抗體（AECA）

AECA 與血管炎和多種風濕病中的血管內皮損傷有關，如白塞病、肉芽腫性多血管炎、SLE、SSc、過敏性紫癜腎炎（HSPN）等。

抗體滴度與病情活動性具有相關性。

RF

lgM-RF 是 RF 主要類型，在 RA 患者中的陽性率為 70%~90%，另外，IgA-RF 和 IgG-RF 對 RA 的診斷也可能有一定提示意義。

除 RA 外，RF 也可見於其他自身免疫病、多種感染以及腫瘤性疾病等。

抗瓜氨酸化蛋白/肽抗體（ACPA）

ACPA 是一組對 RA 高度特異的自身抗體。

AKA/APF 屬於抗絲聚蛋白抗體（AFA）群，可出現在 RA 早期，同時與 RA 病情活動性指標呈正相關。

抗 CCP 抗體是 RA 最新的分類標準中的血清學檢測項目之一，敏感性、特異性均較好。

抗瓜氨酸化波形蛋白抗體對 RA 也有一定的診斷價值。

2自身免疫性肝病相關自身抗體AIH 和 PBC 相關 ANA 譜

ANA 在 AIH 患者中陽性率可高達 70%~80%，是疾病診斷評分的指標之一，但是缺乏疾病特異性。

PBC 患者 ANA 陽性率為 50% 左右，在抗線粒體抗體（AMA）陰性 PBC 患者中的陽性率可達 85%。

抗 Spl00 抗體和抗 PML 抗體在 PBC 患者中的陽性率分別可達 30% 和 20%。

抗 gp210 抗體和抗 p62 抗體在 PBC 患者中的陽性率分別是 17%~35% 和 20%~30%，是 PBC 高度特異性的標記物（特異性>95%）。

AIH-1 型和 AIH-2 型相關的自身抗體

抗平滑肌抗體（ASMA）和 ANA 與 AIH-1 型相對應。

抗肝腎微粒體-1（LKM-1）抗體、抗肝細胞溶質-1（LC-1）抗體用來定義 AIH-2 型。

抗可溶性肝抗原/肝- 胰腺（SLAILP）抗體是 AIH 的特異性抗體，一般不作為 AIH 分型依據，可通過 ELISA 或免疫印跡法來檢測。

抗線粒體抗體（AMA）

AMA 是 PBC 的標誌性抗體，陽性率 90%~95%。

根據靶抗原不同分為 9 個亞類，即 M1-M9，與 PBC 緊密相關的是 M2、M4、M8 和 M9。

AMA-M2 是 PBC 特異性和敏感性最強的診斷指標，M4 常與 M2 並存，而 M9 陽性常提示患者處於 PBC 的早期。

3中樞神經系統自身免疫病相關抗體抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體

是用來定義「抗 NMDAR 抗體腦炎」的標誌性抗體。

此外，抗 NMDAR 抗體可能與 SLE 患者神經精神的異常狀況相關。

抗水通道蛋白 4（AQP4）抗體

是視神經脊髓炎（NMO）的標誌性抗體。

可用於 NMO 與多發性硬化的鑑別，在 NMO 患者中的敏感性約為 58%~6%，特異性可達 85%~99%。

其他中樞神經系統疾病相關的自身抗體

抗神經節苷脂抗體與吉蘭-巴雷綜合徵（Guillain Barre syndrome）、多灶性運動神經病、感覺神經病、米-費綜合徵（Miller-Fisher syndrome）等脫髓鞘外周神經系統病變有關；

神經腫瘤抗體如抗 Hu 體、抗 Yo 抗體、抗 Ri 抗體、抗 CV2 抗體等與神經系統副腫瘤綜合徵密切相關。

抗乙醯膽鹼受體抗體是重症肌無力確診的重要參考依據；

抗電壓門控性鉀離子通道（VGKC）複合物抗體、抗電壓門控性鈣離子通道受體、抗 a-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸 (AMPA) 受體抗體、抗γ氨基丁酸 -B（GABAB）受體抗體、抗甘氨酸受體抗體等與邊緣性腦炎、腦脊髓炎、小腦性共濟失調等中樞神經系統疾病相關。

抗髓磷脂鹼性蛋白（MBP）抗體、抗髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體等可能與多發性硬化的致病機制有關。

4其他自身抗體甲狀腺相關自身抗體

抗甲狀腺球蛋白（TG）和抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體是橋本甲狀腺炎等自身免疫性甲狀腺炎的標誌性抗體，也可作為產後甲狀腺炎、無痛性格雷夫斯病等甲狀腺疾病診斷的參考指標。

抗促甲狀腺素（TSH）受體抗體是診斷格雷夫斯病的重要依據，敏感性約為 95%，特異性可達 99%。

化學發光免疫測定（CUA）、Farr 法和 ELISA 是目前檢測這些自身抗體的常用方法。

胰腺相關自身抗體

胰島細胞自身抗體（ICA）、抗胰島素自身抗體（IAA）、抗谷氨酸脫羧酶 65（GAD65）抗體和抗胰島瘤抗原 -2（IA-2）抗體是診斷 1 型糖尿病、成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的重要參考指標。

乳糜瀉（CD）相關抗體

抗肌內膜抗體（EMA）、抗組織谷氨醯胺轉移酶（tTG）抗體是診斷麩質敏感性腸病或乳糜瀉的首選檢測項目。

抗去醯胺基麥膠蛋白肽（DGP）抗體檢測是乳糜瀉相關自身抗體譜的重要補充，尤其適用於 2 歲以下嬰幼兒乳糜瀉患者。

生殖相關自身抗體

抗卵巢抗體與女性的卵巢功能早衰（POF）和自身免疫性不孕症有關。

抗精子抗體與男性及女性的不育不孕症有關，這類抗體主要影響配子發育和受精。

抗核抗體的分類及其臨床意義

儘管自身抗體有以上多種，而且還在不斷的被發現，而臨床初篩自身免疫病時，首先查的是抗核抗體，下面總結一下 ANA 的分類及其臨床意義。

目前 ANA 的分類有 2 種方法：

1. 按細胞內各分子理化特性和分布部位分類

即抗 DNA 抗體、抗組蛋白抗體、抗 DNA－組蛋白複合物抗體、抗非組蛋白、抗核仁抗體、抗其他細胞成分抗體。

2. 根據抗核抗體的免疫螢光核型分類

即細胞核均質型、細胞核斑點型、細胞核顆粒型、核仁型、核周邊型、細胞漿顆粒型、混合型。

ANA 的臨床意義

抗 DNA 抗體

分為抗單鏈 DNA 抗體（抗 ssDNA）和抗雙鏈（dsDNA）DNA 抗體，前者無特異性，而後者對診斷 SLE 有較高的特異性，是診斷 SLE 標準之一，且與 SLE 的活動性以及狼瘡腎炎有關。

抗核小體抗體（AnuA/NU/NUC）

AnuA （anti-nucleosome antibodies）對 SLE 診斷的敏感性高，特異性強，可能是 SLE 診斷的標記性抗體之一，尤其對 dsDNA 抗體、RNP、Sm、AHA 抗體陰性的 SLE 的診斷具有重要意義。

AnuA 可出現在疾病進程的各個時期，並與疾病的活動性密切相關。

SLE 的早期抗核小體抗體比抗 dsDNA 抗體、抗組蛋白抗體更早出現。

抗 ENA（extractable nuclear antigen ）抗體

可分為抗 Sm 抗體、抗 RNP 抗體、抗 SSA/Ro 抗體、SSB/La 抗體、抗 Mi-2 抗體、抗 Ku 抗體等抗體。

抗 Sm 抗體以病人名字（Smith）命名。

抗 Sm

抗 dsDNA 抗體一起是 SLE 的診斷指標，雖然敏感性低，但特異性高。

是 SLE 的標誌抗體。

抗 SM 抗體的滴度可能與 SLE 的活動有關，滴度升高可能預示著 SLE 的復發。

抗 nRNP 抗體（抗核糖核蛋白抗體）

抗 RNP 抗體陽性的病人常有雙手腫脹、雷諾現象、肌炎、指端硬化且抗 DNA 抗體多為陰性，腎臟受累較少。

抗 SSA/Ro 抗體、SSB/La 抗體

抗 SSA/Ro 結締組織病中出現頻率最高的抗體（60%~75%），見於 pSS（75%）、SLE（25%）、RA（10%）、SSc（24%）、PBC（20%）等。

抗 SSB/La 抗體常與抗 SSA 相伴出現，診斷 pSS 更特異，見於 pSS（40%）、SLE（10%）。

與新生兒狼瘡和先天性心臟傳導阻滯、平滑肌受累、光過敏、血管炎、皮損、紫癜、淋巴結腫大、WBC 減少有關。

抗 Mi-2 抗體

1976 年Ｒeichlin 和 Mattioli 首先在一例叫「Mi」的 DM 患者血清中，發現了一種與小牛胸腺細胞核鹽水提取物有沉澱反應的新的抗核抗體，該抗體被命名為抗 Mi 抗體，是炎性肌病的血清指標之一，對皮肌炎有很強的特異性 (98%～100%) ，但其敏感性只有 4%～18%。

抗 Ku 抗體

以日本病人的名字命名。

許多自身免疫性疾病都發現抗 Ku 抗體，包括多發性肌炎、狼瘡及硬皮病。

常見於 SLE 和重疊綜合徵。

尤其系統性硬皮病與皮肌炎重疊，特異性 99.4%、敏感性 60%。

有研究顯示，抗 Ku 抗體的出現可能意味著有發展成為肌炎的高度危險。

抗組蛋白抗體 ( AHA）

組蛋白由 5 個亞單位 ( H1、H2A、H2B、H3、H4）鹼性蛋白組成，抗組蛋白抗體在多種結締組織病中出現，故無特異性，但不同的組蛋白亞單位抗體檢測又有不同的臨床意義。

藥物性的 SLE 抗組蛋白抗體幾乎都為陽性。

當血清中 AHA 陽性、抗 SSDNA 陽性，而其他 dsDNA、SM、ＲNP、JO-1 抗體均陰性時，高度懷疑藥物性 SLE。

抗 Scl-70 抗體

該抗體主要在硬化症 ( Scleroderma，SD）中出現，且其抗原分子量為 70 KD 而得名。

常見於進行性系統性硬化症 ( 彌散型）患者中。

常把抗 Scl-70 抗體視為 SD 的標記抗體。

系統性硬化症檢出抗 Scl-70 抗體的陽性率為 50. 00%，特異性為 97. 53%。

抗 SCL-70 抗體陽性者易發生肺纖維化，但心腎損害較少。

抗 PM-Scl 抗體

按疾病多發性肌炎 ( PM）而命名。

主要在 PM 和 SD 重疊的病人中。

抗 Jo-1 抗體

1980 年首次報導了在原發性多發性肌炎患者血清中發現了抗 Jo-1 抗體。

抗 Jo-1 抗體尤其見於自發性炎性肌炎，其檢出率在原發性多發性肌炎中為 33%，在原發性皮肌炎中為 25%。

抗 Jo-1 抗體被認為是肺病相關肌炎的標誌性抗體，常與合併肺間質纖維化有關。

抗核糖體 P 蛋白抗體（RIB）

該抗體對抗 ds-DNA 抗體或抗 SM 抗體陰性的 SLE 患者診斷具有參考意義。

對 SLE 有較高的特異性，SLE 陽性率 10%～40%，如果 SLE 患者出現陽性則表示與中樞神經系統、肝臟、腎臟受累有關。

抗線粒體自身抗體 ( AMA）

分為 M1～M9 共 9 個亞型。

AMA-M2 是原發性膽汁性肝硬化（PBC）最為靈敏、特異的診斷標誌。

自身免疫性肝炎、進行性系統性硬化症、乾燥綜合徵、與 PBC 重疊征患者中也可檢測到 AMA-M2 抗體。

慢性 HCV、系統性紅斑狼瘡可檢測到低濃度 AMA-M2 抗體。

抗著絲點抗體

主要出現在系統性硬化症 ( PSS）中，尤其是 CREST 綜合徵（系統性硬化症的變異型，臨床表現為軟組織鈣化、雷諾現象、食道功能障礙、指端硬化、毛細血管擴張），其檢出率為 50% ～70%。

出現此抗體時，在 CREST 綜合徵患者中極少觀察到心肺腎的病變，有助於硬皮病的診斷和分類，也可見於原發性膽汁性肝硬化。

抗著絲點抗體與 SCL-70 相排斥即 SCL-70 陽性，出現肺纖維化幾率高；抗著絲點抗體陽性，出現內臟損害少。

抗核抗體結果判讀

Step1：根據滴度判讀有無意義

ANA 檢測結果推薦以滴度值表示，即陽性血清恰好呈陽性反應的最大稀釋倍數的倒數。

目前主要有 2 種稀釋體系：一種是 1：40、1：80、1：160、1：320……稀釋體系，另一種是 1：100、1：320、1：1000、1：3200……稀釋體系。

ANA 為弱陽性結果可見於健康人群（包括孕婦、老年人等） 或感染性疾病、肝臟疾病、腫瘤性疾病等多種疾病患者。

ANA 結果為陰性或弱陽性時，應根據臨床情況作出判斷是否需要進一步對特異性抗體進行檢測或密切監測。

ANA 滴度越高，與自身免疫病的相關性越大。

檢驗報告單上除檢驗結果外，還應註明參考值、檢測方法。

每個實驗室都需要通過試驗來確定適用於本實驗室的 ANA 正常參考值範圍和臨界值。

ANA 滴度值本身是一種不嚴格的定量，與疾病活動度的相關性很低，因此沒有必要對 ANA 作連續的跟蹤檢測。

Step2：根據結果找疾病

（1）系統性紅斑狼瘡

呈現陽性的抗體：抗 dsDNA 抗體、抗 Sm 抗體、抗核小體抗體（NU 或 NUC 或 AnuA )、抗核糖體 P 蛋白（Anti-rRNP）、SSA/Ro60 和 SSA/Ro52。

• 抗 dsDNA 特異性最好而敏感性和診斷效率最差，

• 抗 Sm 敏感性和診斷效率最高而特異性最差，

• AnuA 的敏感性、診斷效率、特異性介於抗 dsDNA 和抗 Sm 之間。
  
  

• 抗核糖體 P 蛋白（Anti-rRNP）是 SLE 的高度特異性抗體，但陽性率較低。
  
  

• Anti-SSA/Ro60 和 Anti-SSA/Ro52，都可見於 SLE 和 SS，常一起出現，單獨 Anti-SSA/Ro52kd 陽性僅見於 SS 中，單獨 Anti-SSA/Ro60 陽性僅見於 SLE，尤其在亞急性皮膚型狼瘡和新生兒紅斑狼瘡。
  
  

（2）類風濕性關節炎（RA）

RA 患者體內可能檢出多種自身抗體，如：抗 dsDNA、抗 SSA、抗 SSB、組蛋白抗體、抗 nRNP、抗 Ro 等不同種類的 IgG 類抗體，抗核抗體譜中陽性結果以抗 SSA 和抗 Ro52 比例最高，兩種抗體幾乎同時出現。

（3）系統性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）

SSc 或稱硬皮病（scleroderma SD）是一種引起皮膚增厚和內臟器官纖維化的慢性自身免疫性結締組織病。

患者體內常會表達多種 ANA，主要以抗 Scl-70 抗體為主，達到 63%，其次為抗 SSA 抗體和抗Ｒo52 抗體，均有 31% 的陽性率。

（4）原發性膽汁性肝硬化 ( primary biliary cirrhosis，PBC）

PBC 是器官特異性自身免疫性疾病，病理組織學出現肝臟門靜脈炎症和肝內膽管免疫介導損傷，體內產生多種自身抗體為主要特點。

自身抗體的存在對 PBC 的診斷具有重要的價值，如抗線粒體抗體 M2 亞型（AMA -M2）。

（5）自身免疫性肝炎（AIH）

AIH 是一類病因未明，具有自身免疫基礎的慢性炎症壞死的肝臟疾病，抗核抗體可呈陽性。

對不明原因的肝功能異常應進行抗核抗體的檢查。

（6）多發性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）

PM 和 DM 是以四肢近端肌肉受累為主的系統性疾病，其血清中存在著一類肌炎特異性抗體（MSA）和肌炎相關性抗（MAA）。

PM 和 DM 患者血清中可能檢測到抗 Jo-1、Mi-2、PM -Scl、Ro-52 等肌炎自身抗體。

來個例題

女，7 歲。

45 天前出現發熱，體溫最高達 40℃，反覆發熱，期間最長間隔 2 天無發熱。

7 天前出現皮疹，全身散在。

伴膝關節疼痛。

體格檢查：精神好，皮膚散在紅色皮疹，頸部觸及 3 個腫大淋巴結，約 1.0 cm×1.0 cm，質軟。

心、肺、腹查體未見異常。

四肢活動好，巴氏征陰性。

請結合患兒病史，分析以上結果的意義？

簡寫表

乾燥綜合徵（SS）、系統性硬化症（PSS）、混合性結締組織病（MCTD）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎（RA）、皮肌炎（DM）、多發性肌炎（PM）、硬化症（SD）、自身免疫性疾病（AID）、CREST 綜合徵：鈣質沉著（C）、雷諾現象（R）、食道運動功能障礙（E）、指端硬化（S）、毛細血管擴張（T）、亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）、狼瘡性腎炎（LN）

來源：兒科時間

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