肺癌篩查方法現狀

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肺癌早期篩查現狀

自20世紀90年代開始，隨著胸部低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）技術的發展，肺癌篩查研究進入LDCT時代，並迅速成為肺癌早期篩查的熱點。

目前全球多個國家開展了LDCT肺癌篩查研究，其中國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Program, I-ELCAP）、美國國家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）發起的大型肺癌篩查隨機對照研究——國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial, NLST）、荷蘭-比利時的多中心隨機對照研究項目（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial, NELSON）、義大利的LDCT肺癌篩查的隨機對照研究項目（ITALUNG和DANTE） 等均為全球較為著名的肺癌篩查研究項目。

這些結果明確提示LDCT肺癌篩查具有非常顯著的臨床意義。

不僅可以檢出更多更早期的肺癌，降低肺癌死亡率，改善肺癌患者預後；而且能提高生活質量，包括減少肺癌相關症狀負擔、減少治療相關併發症、提高戒菸率；同時檢出其他需要治療的疾病。

基於這些令人振奮的結果，美國國家綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、美國胸外科協會（American Association for Thoracic Surgery, AATS）、美國胸科醫師學院（American College of Chest Physicians, ACCP）、美國臨床腫瘤協會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）、美國癌症協會（American Cancer Society, ACS）、美國預防服務工作組（U.S.Preventive Services Task Force, USPSTF）等多家美國權威醫學組織於2011年起陸續推出了肺癌篩查指南，推薦在高危人群中進行LDCT肺癌篩查。

我國的LDCT肺癌篩查工作也在加速推進。

2012年啟動的國家重大公共衛生專項-城市癌症早診早治項目，針對我國城市高發的5大癌症（肺癌、大腸癌、上消化道癌、乳腺癌和肝癌）進行危險因素調查、高危人群評估、癌症篩查和衛生經濟學研究，目前已在全國16個省份開展了LDCT肺癌篩查，預計最終肺癌篩查人數超過20萬，將是迄今全球最大規模的LDCT肺癌篩查項目。

同時在中華醫學會放射學分會心胸學組多位專家的共同努力下，我國首版「低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識」於2015年出台。

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肺癌早期篩查人群的確定

連續進行LDCT肺癌篩查會增加輻射風險和經濟負擔，為了保證篩查者的獲益，肺癌篩查應該在高危人群中進行。

合理、準確地選擇篩查對象，可降低無效篩查比例，提高肺癌篩查的衛生經濟學效益。

在不同的指南中，高危人群的定義不盡相同。

NCCN指南將高危人群定義為：年齡55歲-74歲，吸菸≥30包年（並且戒菸<15年）；或者年齡≥50歲，吸菸≥20包/年，且合併上述另一項危險因素（不包括被動吸菸）。

USPSTF推薦年齡在55歲-80歲之間；身體症狀不明顯；煙齡超過30年，且每年至少30包；成功戒菸時間不超過15年的吸菸者需要每年定期接受LDCT篩查。

我國的肺癌危險因素與西方已開發國家不盡相同。

隨著工業化、城市化進程的加快，我國已成為世界上大氣污染較嚴重的國家之一，因此大氣污染暴露是一個不容忽視的危險因素。

另外，對於女性被動吸菸和廚房油煙等危險因素也需予以足夠重視。

目前我國中華醫學放射學分會最新推出的「LDCT肺癌篩查專家共識」建議將高危人群定義為：①年齡50歲-75歲；②至少合併以下一項危險因素：吸菸≥20包年，其中包括戒菸時間不足15年者；被動吸菸者；有職業暴露史（石棉、鈹、鈾、氡等接觸者）；有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；有慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）或瀰漫性肺纖維化病史。

目前，各個篩查指南對高危人群的界定都不盡相同，但大多評價標準都局限於吸菸人群，而忽視了非吸菸高危人群，並且缺乏對肺癌高危因素的量化評估。

利物浦肺計劃（Liverpool Lung Project, LLP）風險模型的出現為肺癌高危人群的選擇提供了新的思路。

利用Logistic回歸模型估算高危人群5年內肺癌的發生率。

其中所確定的危險因素有肺癌家族史、粉塵接觸史、肺炎史、除肺癌外的惡性腫瘤史和吸菸年限。

但LLP實驗為匹配病例對照實驗，無法估計年齡性別相關的危險因素，在一定程度上影響了結果的準確性，使其可靠性相對薄弱。

PLCO（Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian）模型被用來與NLST的高危人群標準作比較。

結果顯示，PLCO模型的真陽性率為4.0%，敏感度為83.0%，而NLST分別為3.2%和71.1%，肺癌的檢出率提高了0.8%。

在近期JAMA雜誌上，Katki等著重強調了一種篩選LDCT篩查人群的增強型風險評估模型較傳統USPSTF推薦方案所體現出來的巨大優勢。

該研究是基於PLCO對照組在相關數據，建立肺癌發病率和死亡率的風險經驗模型。

按照USPSTF推薦方案，約900萬美國菸民宜行肺癌篩查，而且5年內可有效避免約46,488例死亡患者，而採用新的風險篩選模型，宜行肺癌篩查的菸民數量與前者相似，約為900萬，但在有效避免患者死亡上有明顯優勢，可避免不低於20%（約55,717例）。

在預測準確性上，新的風險模型較USPSTF推薦方案可降低17%的必要篩查數量（即避免1例肺癌死亡需要進行篩查的人數）。

新的肺癌篩查風險模型的出現，為高危人群的選擇和確定提出了新的方向，但不能忽視的是，大部分接受肺癌LDCT篩查者並沒有從中獲益。

對於臨床醫生來說，患者個體接受癌症篩查是否為最優策略，仍是一個挑戰。

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肺癌早期篩查的方法

3.1 LDCT篩查

目前研究的最多也最為大家公認的就是LDCT肺癌篩查。

I-ELCAP研究對31,567例肺癌高危人群每年進行LDCT檢查，發現LDCT肺癌檢出率是胸部X線的4倍以上，≥40歲人群中首次LDCT發現肺癌的陽性率為1.3%，年度檢查的陽性率為0.3%；≥60歲人群中首次LDCT和年度檢查發現肺癌的陽性率則分別為2.7%和0.6%。

該成果顯示每年定期LDCT篩查發現的肺癌病例80%以上為I期，肺癌預期總10年生存率80%（不論臨床分期和接受何種治療）；若及時手術，預期總10年生存率高達92%。

2002年開始的NLST研究是第一個具有足夠統計功效並且實施良好的多中心隨機對照研究，入組53,454例患者，年齡55歲-74歲，均為重度吸菸者≥30包年（或者戒菸≤15年）。

其研究結果顯示，與胸部X線比較，對高危人群進行每年1次連續3年的LDCT篩查可使肺癌死亡率下降20.3%（P=0.004），全因死亡率下降了6.7%（P=0.02）。

這是第一項LDCT篩查可以降低肺癌病死率的隨機對照試驗，提供了機有說服力的證據。

但是同時LDCT篩查早期肺癌是否能使患者真正受益一直存在爭議，其中主要問題是篩查過度、診斷的誤漏、臨床隨訪時間的長期性、醫療費用的增加和輻射劑量誘發癌變的可能性等。

在進行篩查時的基線檢查中，有27%會出現陽性結果，但96%為非肺癌。

NLST研究中，陽性發現在LDCT組和胸部X線組分別為39.1%和16.0%，而非肺癌陽性率分別是96.4%和94.5%。

總研究人數中5.5%的患者進行了追加PET/CT檢查；1.5%的患者進行了非手術有創檢查，其中73%為良性結節；2.6%的患者進行了手術，其中24%為良性結節。

而且在NLST後續檢查中，1.2%的患者沒有發現肺癌而進行了有創檢查，0.7%的患者沒有肺癌而進行了胸腔鏡、縱隔鏡和開胸檢查；對於良性結節進行有創檢查也較常見，NLST中達到了73%；有創檢查後60天內死亡人數分別是LDCT組16例（10例為肺癌），胸部X線組10例（全部為肺癌）。

這些結果強烈警示我們應該進行更深入的研究，建立更高效的篩查模式。

3.2 血液分子標誌物的檢測

DCT肺癌篩查的風險與獲益已經讓我們意識到沒有一種篩查或診斷方法能夠準確鑑別所有肺癌，因此對肺癌的早期篩查與診斷需要建立一種綜合模式。

運用其他診斷手段聯合LDCT篩查成為關鍵。

聯合篩查手段應具備以下特點：①無創；②有較好的量化指標和可重複性；③較高的敏感性和特異性。

血液分子標誌物通過檢查人體腫瘤分子生物層面的改變來發現腫瘤，同時具備無創、簡單、便捷的特點，對肺癌早期篩查和診斷也具有重要意義。

3.2.1 小分子RNA（microRNAs）

基於蛋白的傳統腫瘤標誌物如癌胚抗原（carcino-embryonic antigen, CEA）、血清鱗狀細胞抗原（serum squamous cell carcinoma antigen, SCC-Ag）等對早期肺癌的敏感性低於10%，而且區分肺癌與良性肺病的特異性低。

miRNAs是生物體內的一種非編碼RNA，在腫瘤患者體內某些microRNAs會有顯著變化。

因此通過外周血定量檢測microRNAs成為肺癌早期診斷的新焦點。

Sozzi等採用基於義大利多中心肺癌檢測（Multicenter Italian Lung Detection, MILD）的血清miRNAs檢測，對參與MILD實驗者留取的血漿標本進行檢測24種miRNA組成信號分類（miRNA signature classifier, MSC），根據其表達分為高危、中危和低危三組，對肺癌診斷的敏感性和特異性分別為87%和81%，對診斷的陰性預測值為99%，對死亡的預測值達到99.86%；在LDCT組的假陽性率為19.4%，加入MSC後，其敏感度下降到69%，但假陽性率下降至3.7%。

因此在LDCT肺癌篩查的同時參考MSC的結果可以降低假陽性率，但MSC未對不同病理類型分別檢測，在一定程度上規避了病理分型所造成的誤差，其準確性尚待進一步論證。

3.2.2 循環腫瘤細胞（circulating tumor cell, CTC）

CTC是循環中自由存在的惡性腫瘤細胞，從原發腫瘤或轉移部位脫離進入血液。

近年來，新的技術已發展至可從外周血中識別、分離和鑑定這些循環腫瘤細胞。

理論上講，在腫瘤發生的早期，循環中即可檢測出CTC。

有研究結果表明，CTC與腫瘤分期密切相關，對肺癌診斷具有潛在的應用價值。

目前已有多項研究報導，通過葉酸受體（folate receptor, FR）靶向PCR CTC檢測技術，檢測非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者、肺部良性疾病患者和健康志願者外周血中CTC數量，分析受試者工作特徵曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）發現，當選擇cutoff值為8.70 FU/3 mL時，診斷肺癌的敏感度為79.6%，特異度為88.2%，肺癌患者與非肺癌患者間CTC水平存在顯著差異（P<0.000,1）。

而且肺癌患者CTC水平與TNM分期相關，I期NSCLC患者的診斷靈敏度達到67.2%，II期、III期、IV期患者陽性檢出率分別為69.4%、80.9%和100%。

而且與一般腫瘤標誌物（CEA、NSE、CYFRA21-1、SCCAg）相比，基於FR靶向PCR的CTC檢測方法具有更大的ROC面積（P<0.000,1），明顯優於目前常用的一般腫瘤標誌物。

基於這些研究結果，葉酸受體陽性CTC檢測試劑盒已經獲中國國家食品藥品監督管理局（China Food and Drug Administration, CFDA）批准，成為第一個上市的檢測CTC的試劑盒。

3.2.3 肺癌自身抗體

肺癌自身抗體的研究也受到關注。

研究發現在腫瘤發病早期，機體的免疫系統就可識別腫瘤細胞內表達異常的蛋白，引發免疫反應，由免疫生物信號放大系統產生大量抗體。

而與其他血液分子標誌物相比，腫瘤自身抗體有其獨特的優越性：①早期靈敏度高：在癌症發生早期，由於抗原-抗體反應的高特異性和高敏感性，即使在血清中有大量白蛋白和其他蛋白的干擾，也可以在極低的濃度下被準確檢測到；②高特異性：健康人與肺部良性病變者的血清中沒有或含量很低，而腫瘤患者體內表達量提高，易於腫瘤早期鑑別診斷。

單獨的自身抗體分子特異性和敏感性都較低，無法滿足肺癌早期篩查診斷的需要，而如果把若干自身抗體分子組合起來，進行聯合篩查，可極大提高診斷的特異性和敏感性。

目前肺癌自身抗體譜在北美已經臨床應用，英國國家醫療服務體系（National Health Service, NHS）在蘇格蘭從2012年已開始全球第一個基於血清標誌物的大型肺癌篩查項目，是一項血液肺癌篩查的里程碑式研究。

該研究是全球最大的用血液標誌物進行篩查的研究，以7種肺癌自身抗體在肺癌高危人群中進行篩查，跟蹤隨訪超過6年。

2015年在世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上公布了初步結果，肺癌篩查特異性91%，敏感性81%。

2015年美國胸科協會（American Thoracic Society, ATS）公布的一組數據顯示，7種自身抗體技術單個自身抗體的特異性在96%以上，而兩個自身抗體同時為陽性，特異性達99%。

在另一項2015年ATS公布的臨床研究中，對美國296例肺小結節患者從2009年-2012年進行跟蹤隨訪，發現7種自身抗體譜針對4 mm-20 mm的LDCT篩查後肺小結節檢測陽性準確率達97%。

七種肺癌自身抗體檢測可以檢測到有病灶的癌症與癌前病變，可以在症狀出現之前對肺癌進行早期診斷，在篩查過程中定義誰需要進行肺癌篩查。

我國在周彩存教授等專家的牽頭下，開展了肺癌患者中7種肺癌自身抗體的檢測（ELISA法）。

其中納入肺癌患者818例，並以肺部良性疾病和健康人群為對照，結果顯示肺癌組抗體濃度高於肺部良性疾病組（P<0.01），總體敏感性達61%，特異性達90%。

而且與傳統的腫瘤標誌物相比較，自身抗體的檢測在I期和II期肺癌患者中具有很高的敏感性（62%和59%）。

在該研究583例肺癌自身抗體陽性的人群中，CT影像學陽性523例，病理確認為肺癌497例，肺癌自身抗體聯合CT檢測肺癌陽性準確率95%，大大超過了單純CT檢查69%的陽性預測值。

該項研究證實肺癌自身抗體譜的檢測對肺癌不同分期尤其是I期和II期有很好的敏感性，有效彌補了臨床上傳統血清類標誌物I期與II期敏感性不足的缺陷；同時具有良好的特異性，能較好地區分肺癌與良性疾病；而且與CT結合有很好的準確性，能輔助LDCT提高陽性預測值。

鑒於此項研究結果， CFDA已於2015年11月批准上市7種肺癌自身抗體檢測試劑盒。

目前由於檢測方法的不斷問世，使得血液標誌物的檢測在肺癌篩查中越來越被關注，但作為單一篩查診斷手段，其敏感性和特異性仍不足以滿足肺癌早期篩查的需要，尤其是目前對I期肺癌不同直徑結節診斷的敏感性和特異性研究已有初步結果。

但如何將液體活檢與LDCT篩查結果相結合，提高肺癌早期篩查和診斷的敏感性和特異性，一直是國內外專家所關注的。