楊學軍：識別腦膠質瘤惡性程度真面目 分子病理起到什麼作用

神外前沿訊，由領星主辦、《NEJM醫學前沿》協辦的「獨具匠星 領馭全程」2017 領星腫瘤精準醫療國際峰會於4月15日在上海召開。

在神經腫瘤專題論壇中，天津醫科大學總醫院神經外科副主任，腦腫瘤與腦功能病區主任楊學軍教授做學術報告《神經上皮組織腫瘤－臨床醫生對分子分型和分子檢測的期許》

發言要點如下：（未獲發言者審核修改）

去年《2016年版WHO中樞神經系統腫瘤分類》（以下簡稱《分類》）出來之後，經過大家一年的學習，對新分類也有了一些了解，現在已經到了反思階段。

尤其是新分類中提出的分子分型之後，國內各個單位都開展了分子分型的工作，不管是醫院自己的平台，還是藉助與外面的開放性的平台。

經過一段時間後，我們在反思，這些平台對我們臨床幫助到了什麼？哪些還是需要更深入的？

今天主要討論神經上皮腫瘤，WHO出了四版五本的分類，我們對神經腫瘤認識的深入就是伴隨著病理對我們的引導。

最早是肉眼觀察，19世紀三十年代之後，進入細胞水平。

2016年版《分類》區別於以往的組織學分類，真正第一次引入分子分型，但這還不是完全意義上的第五版，只是一個階段性的分類。

WHO基本上每10年會有一版出來，但第五版分類據說不會等那麼久。

組織學分類在過去一百年對神經外科起到了重要作用，主要靠HE、免疫組織染色分子標誌、電子顯微鏡。

雖然是金標準，但也存在問題。

首先是不同觀察者之間的差異很大，一個組織學病理的片子可能不同病理學家讀出的結果不同，同一個病理學家不同時間讀，可能也可能出現結果差異，所以單純依靠組織形態學，可能會出現此類問題，也不能解釋組織病理診斷一致情況下，病人在臨床過程、治療反應和結局上的巨大不同，這是分子遺傳學和分子生物學誕生的背景。

目前引入分子分型比較徹底的腫瘤類型是星形細胞瘤、少突膠質瘤，另外就是胚胎性腫瘤，就包括髓母細胞瘤等等這一類的。

今天我們討論的以腦膠質瘤（星形、少突）為主，這次分子分型的特點是採用了兩格式命名方法，前面是組織學分型，後面加一個分子遺傳的特點。

比如說少突膠質瘤是組織學名稱，如果有IDH突變，就是分子特徵，另外1p19q共缺失都標註在後面。

膠質母細胞瘤有DIH野生型，也有IDH突變型，也是遵循這樣一個原則。

如果不能根據分子病理特徵進行狹義歸類的腫瘤用NOS（其他類型），所以NOS有特殊含義，有這樣幾種情況：

第一，醫院沒有開展分子病理診斷，也沒有任何一個平台可以利用，這時做分子病理診斷只能標註NOS；第二，給的分子病理診斷指標不完全，比如說年輕的膠質母細胞瘤，只做了IDH1的免疫組化染色，如果是陰性，這時就不能診斷膠質母細胞瘤野生型，因為不能包括IDH2等其他位點等突變，這樣的分子檢測是不充分不完全的；第三，結論性不充分，意思是這個平台出的報告，你不敢確定是假陽性還是假陰性的，還包括一些認識不充分的腫瘤。

但是有兩個原則：

第一、組織學和分子特徵不一致時，基因型勝過組織型。

比如說組織學形態完全像一個星形細胞瘤，但是具有IDH1和1p19q共缺失，大家知道1p19q共缺失是少突膠質瘤的特點，這種情況下即使組織學上像星形細胞瘤，也要診斷為少突膠質瘤IDH突變型和1p19q共缺失。

反過來，少突膠質瘤發現IDH突變，同時還有ATRs 突變，沒有TERT突變，有TP53突變，1p19q完整，這個時候要診斷瀰漫性星形細胞瘤IDH突變型。

但是在這點上，現在大家還是有爭議，是不是能夠真的通過IDH1突變和1p19q缺失、TERT突變、ATRs、TP53完全能夠把少突膠質瘤和星形細胞瘤，靠分子特徵區別開來。

會不會存在一種星形細胞瘤是組織學特徵，具有少突膠質瘤組織學特徵但是沒有1p19缺失，是具有我們還沒有認識到的分子特徵？這個分子特徵如果被我們揭示了以後，仍然要轉到少突膠質瘤，這種可能性是存在的，這樣的文獻也已經出來了，

第二、必須在組織學框架內理解分子診斷。

換句話說，不能不做組織學切片僅僅做一個分子病理檢測，病人檢測到1p19q共缺失、IDH1突變，即便沒有切片也診斷為少突膠質瘤，這樣是不可以的。

現在看給了分子特徵的，一個是瀰漫性星形細胞瘤，有IDH突變的，新一版的《分類》中瀰漫性星形細胞瘤亞型中只保留了肥胖型，把原漿型和纖維型去掉了。

為什麼去掉？因為認為這兩種只是組織學上的多樣性，不具有分子遺傳的特點，也不具有特殊的預後的特點。

肥胖型星形細胞瘤就不一樣了，如果診斷了，那麼我們臨床處理上要當作間變性星形細胞瘤，肥胖型星形細胞在所有瀰漫性星形細胞瘤中都有存在，但是如果在組織學上發現這種細胞的比例超過了20%，就要診斷為肥胖型星形細胞瘤。

當然，還有瀰漫性星形細胞瘤IDH野生型，如果沒有做或結論不充分，它就是NOS。

對應的間變性也分這三個亞型。

在膠質母細胞瘤中分了IDH野生型和IDH突變型，野生型中歸納了三個組織亞型，增加了一個上皮樣膠質母細胞瘤亞型，這個亞型一般發生在年輕患者身上，一般發生在大腦皮層的淺表。

很多患者在病史中黃色瘤型星形細胞瘤的表現，最後變成上皮樣膠質母細胞瘤。

最新的《分類》中還把大腦膠質瘤病取消了，在少突膠質瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤中都會出現這種組織學表現形式，但不是一個單獨的組織學病理診斷。

還有一個是瀰漫性中線膠質瘤，主要指的是兒童腫瘤，發生在丘腦、間腦、腦幹、脊髓，這個類型發現了一個特殊的分子遺傳學特徵。

少突膠質瘤有突變，有1p19q共缺失，有TERT突變。

有人問，能不能單純用TERT一個指標和病人的臨床預後做相關。

那是不可以的，因為1p19q共缺失和IDH突變，在少突膠質瘤中會附加一個TERT的突變，但實際上在膠質母細胞瘤中有星形細胞起源的，這類IDH可以是野生型，也出現TERT突變，這個類型儘管組織學形態表現很好，但是最終臨床結局和膠質母細胞瘤一樣的。

在星形細胞瘤和少突膠質瘤中總有一些模糊地帶，我們是診斷為星形細胞瘤還是診斷為混合性的少突膠質瘤，但如果我們把分子分型的特點加入之後，我們可以很清晰的把少突細胞瘤、星形細胞瘤和一些特殊類型的膠質母細胞瘤分別開。

特殊類型的膠質母細胞瘤就是我們在臨床過程中遇到過的，可能手術組織病理報告只是個二級腫瘤，甚至是三級腫瘤，但這樣腫瘤進展很快，最後的結局竟然是膠質母細胞瘤，這種腫瘤的特點就是1p19q是完整的，IDH野生型，ATRs也沒有突變，但TERT是有突變的，TP53可以是突變或者是野生型，這樣的腫瘤具有先天惡性的基因，這類腫瘤將來如何分型，因為它和組織學分型不是一個良好的對應關係，這恐怕是以後要揭示的內容。

加入分子病理分型之後，以少突膠質瘤為例，絕大部分雖然是少突膠質瘤，但是有一些要診斷成星形細胞瘤IDH突變型了，甚至有些要診斷為IDH野生型，也有個別的要診斷為膠質母細胞瘤。

對膠質母細胞瘤我們一直想知道，按規範之後後，仍然解釋不了為什麼有些病人治療效果非常好，有些治療效果不好。

現在我們發現有些膠質母細胞瘤具有二級或三級膠質瘤的病理特徵，最終臨床結局是膠質母細胞瘤，這些認識我們只能靠分子分型給我們做補充。

會議相關報導：

圖文報導｜ 2017領星腫瘤精準醫療國際峰會召開 聚焦全外顯子組測序

演講｜協和醫院馬文斌:腦轉移瘤發病率是原發腦腫瘤3-10倍 神經外科如何有效治療｜2017領星腫瘤峰會

[圖文] PD-L1發現者耶魯大學陳列平: 什麼是腫瘤免疫治療

[演講]麻省總院Batchelor: 針對腦膠質瘤IDH1靶向治療失敗的原因是什麼

相關訪談：

[專訪]天醫總院楊學軍: 率先應用經顱磁刺激技術 膠質母細胞瘤影像學全切除率95%以上 科研與臨床都是基本功

[專訪]麻省總院Batchelor: 腦膠質瘤的靶向治療不能只依靠一種靶向藥物

▼註冊會員點擊「閱讀原文」；網址vipyiyi.com