「病例討論」盛京醫院蔡煒嵩：一例兒童膠質母細胞瘤病例 分子病理避免誤診髓母｜神經腫瘤周刊第2期

領星神經腫瘤周刊

總第2期 之 病例討論

神外前沿訊，3月17日，第二屆中國腦膠質瘤學術大會的領星分子診療專題會舉行（日程連結），多位國內外知名專家就膠質瘤精準治療進行了精彩的演講和熱烈的討論（討論連結）。

中國醫科大學附屬盛京醫院蔡煒嵩教授做學術報告《兒童膠質母細胞瘤病例匯報》，介紹了一例被誤診誤治的兒童膠質母細胞瘤病例。

精準醫療時代分子診斷在膠質母細胞瘤，尤其是兒童的膠質瘤中的重要意義是什麼？如何整合資源、多中心膠質瘤資料庫信息共享對罕見分子病理類型進行歸納總結和探索？在討論環節，眾多知名專家就此案例進行了充分討論。

本文由神外前沿根據演講整理，主辦方補充內容並修改。

案例如下

1.這病例很好地闡述了腫瘤診斷重要性等問題。

2.患者基本情況.

3.發病時MRI 當時影像診斷考慮是膠質瘤,但當時這患者有一個特點:影像上強化不是特別明確，所以對影像診斷為膠質瘤存疑。

4.2017年6月13日手術，患者為青春期的孩子，家屬要求不能出現任何的負反應，手術有一些殘留病灶，術後有一些出血，術後複查磁共振是部分切除。

5.當時術後的病理診斷，Ki-67(細胞增殖指數)非常高，腫瘤生長非常迅速，結合免疫組化是小圓細胞藍色的腫瘤,診斷是髓母細胞瘤.我們知道髓母細胞瘤的發病年齡和典型發病部位和這個病人都是不太符合的，所以當時我們病理給出這診斷之後就建議這患者做進一步的會診。

6.病理會診:省內其他兩家醫院會診結果，從形態學上依然考慮是髓母細胞瘤，但2016年以後都要求做分子檢測，建議這患者進一步做分子檢測，但是患者因為種種考慮沒有去做。

患者家屬去了北京市神經外科研究所病理會診，這是第一家醫院提出是小細胞性膠質母細胞瘤的診斷.我們省內三家醫院和北京的診斷不太一致，給治療上提出了難題。

7.這個患者家屬還是猶豫是否進一步做分子檢測.髓母細胞瘤和膠質母細胞瘤是兩不個不同的治療方案,經過協商後，家屬認可和接受髓母細胞瘤治療方案.

8.放療後複查磁共振，我們看到了患者對放療有一定的反應，病灶確實有縮小趨勢。

9.這時，一直困擾我們的是診斷問題，因為髓母細胞瘤化療他首選化療藥物是一些常見的藥物，這和膠質母細胞瘤後續的化療上有很大不同，所以我們再次建議這患者去做分子診斷。

10.根據2016年6月《WHO中樞神經系統腫瘤分類》，提出腦腫瘤病理診斷標準：在形態學診斷上加入分子診斷的一種整合診斷。

11.這位患者做了分子病理診斷，膠質母細胞瘤相關基因結果顯示，MGMT甲級化陽性，1P19q沒有缺失，IDH1/2沒有突變，BRAF exon15V600沒有突變，BRAF基因陰性，ATRX蛋白水平陽性，TERT沒有突變。

對照（成人）膠質瘤最常見的分子分型模式和組織病理學相關性圖：

1).如果是膠質母細胞瘤，從膠質幹細胞來源有IDH突變到前驅細胞—P53和ATRX突變，逐漸演變成星型細胞瘤，間變星形和繼發性膠質母細胞瘤等。

這條信號通路需要有IDH突變的，這位患者沒有IDH突變。

2).原發性膠母的另一條信號通路，就是這個信號通路一般情況下需要其一TERT突變。

這個患者仍然沒有突變，說明他這個年齡組和常見的原發性膠質瘤和繼發性膠母分子分型是不同的。

12.擴大看膠質祖細胞向各個惡性診斷演變過程，除了上述兩部分外，在青少年有——瀰漫性中線膠質瘤H3K27M突變型，這位患者和他的分子表現是比較接近，考慮可能是組蛋白通路會有異常。

13.這位患者在領星公司做了進一步全外顯子組分子病理檢測，結果顯示組蛋白通路測出了少見的突變情況——G34R突變，他的突變與膠質母細胞瘤相關，沒有針對該突變的臨床路徑。

通常診斷瀰漫性中線膠質瘤H3K27M：兒童多見，成人偶發，往往屬於中線部位，這位患者不是中線部位腫瘤，他IDH野生形，1p19q完整，ATRX和P53突變。

組蛋白H3K27M突變主要包括KR7M，3.3和3.1兩個亞型，這位患者並不完全符合。

14.根據這罕見突變情況，領星公司提示這位患者是比較少見的組蛋白突變的一位兒童膠質母細胞瘤;這位患者又去其它醫院病理檢測中心做進一步會診和分子病理檢測，診斷也是膠質母細胞瘤。

15.H3K27M和H3-G34他倆其實是兄弟，有相似性，都在青年裡發生的,但兩者預後不同，H3K27M突變平均OS時間12個月，H3G34突變總生存期平均是24個月。

16.很多研究表明,分子分型比組織分型與預後關聯性更強，同一種組織學診斷,包括不同的生物學特點，表現出不同的發病年齡，發病部位和預後.

17.H3K27M突變的情況介紹.高侵襲性預後差，到目前為止沒有可接受的有效的化療方案。

18.H3G34突變的情況：同樣是高侵襲性預後差，但較他的兄弟H3KR7M突變會略好，有一小部分患者會從化療中獲益，化療比放療有明確獲益，但是通常也只能減輕症狀及適當的延長生存周期，並不能治癒。

19.查看回顧性研究，在411例膠質瘤研究里發現14例患者出現組蛋白信號通路異常，這裡面就包括了這兩種。

20.這位患者的後續治療:成人膠母——同步放化序貫替莫唑胺5/28方案；兒童膠母和成人膠母不同，我們也沒有找到明確指南文件。

根據不同分子分型的膠母分層治療目前我們仍達不到，精準醫學還在路上，腫瘤微環境等等治療還沒有在臨床上廣泛應用。

21.患者的發病機制，是組蛋白在成人和兒童高級別膠質瘤中有重要意義。

近年來，組蛋白乙醯化改變成為新的藥理學靶點，組蛋白去乙醯化酶在腫瘤中高表達，其表現出潛在的抗腫瘤活性。

22.根據組蛋白修飾，正在進行成人和兒童高級別膠質瘤中的臨床實驗。

23.相關的文獻支持。

24.相關的臨床實驗也在進行。

25.這位患者當時按照髓母細胞瘤做放療，5000多劑量不夠，且這兩次放療之間有延遲，所以按要求給補充放療，補16Gy/8f，後面按照膠母給這位患者口服藥300毫克進行治療，現在已是5周期化療。

26.磁共振檢查，這位患者治療有一定療效，他屬於組蛋白乙醯化通路異常患者，可以從化療中獲益的這種類型。

27.討論主要問題

在精準醫療時代，分子診斷在膠質母細胞瘤裡面具有重要意義，尤其是對於不同發病部位，發病年齡中比較特殊的患者，這分子診斷非常的重要，案例中這位患者，如果不做分子診斷，很難知道他是一位膠質母細胞瘤患者；

現在各個協會都在推動整合資源多中心膠質瘤資料庫信息共享，尤其是兒童膠質瘤信息共享，只有這樣才有可能對罕見的分子病理類型進行歸納總結，進一步歸納和探索。

討論環節

現場嘉賓/專家對上述病例進行點評。

吉林大學第一醫院神經腫瘤外科副主任李蘊潛教授點評（要點），丘腦膠質瘤邊界是提供精準切除的基礎，節膠質瘤的血管保信很重要。

這個病例患者家屬要求保守治療可以理解，但手術全切除可以對預後有積極的影響。

神外醫生未來有危機感，新的治療方法越來越多，外科手術是否被代替，未來外科醫生在膠質瘤治療上是否更多只能做神外活檢，治療交給內科醫生？

天津環湖醫院病理科主任副主任醫師閻曉玲教授點評（要點），這個病例更多是給大家在病理診斷流理上的梳理。

一般情況下，兒童進行2外抗體檢查，定大方向，在免疫組化和常規檢查下，根據他子分型與其形態化，特別是16歲，中線部位，H3K27M和G34R突變等情況可以判斷為膠質母細胞瘤，這是少見的瀰漫性中線膠質瘤H3K27M突變。

復旦大學附屬華山醫院放射科副主任醫師初曙光副教授點評（要點），這位病例診斷，從術前影像上考慮不應該考慮髓母細胞瘤。

華山醫生做了七八十病例，H3K27M突變歸為四級—高級別膠質瘤，這不局限於兒童，中線等條件，因此，對H3K27M/G34R要有全新的認識。

廣東省人民醫院病理醫學部副主任兼病理科主任李智教授點評（要點），H3看法不要絕對，H3形態為多變，兒童也不要參考成人分類標準。

診斷更為小心，年齡段，IDH等均要考慮。

北京解放軍總醫院腫瘤放療科主任醫師曲寶林教授點評（要點），從這病例上可以看出，分子病理對放療非常重要，髓母和膠母差20%劑量，這對兒童生存影響非常大。

可以說，分子病理對手術、放化療都起重要作用。

浙江大學醫學院附屬第二醫院神經外科魏教授點評（要點），這病例給我們提供了未來臨床的思維，很多神外醫生也表示檢測過多，不知如何歸類，但診斷決定未來取向——具體到哪個腫瘤，化療有幾個選擇，放療範圍大小等大方向。

山東省腫瘤醫院神經外科主任陶榮傑教授點評（要點），分子診斷決定了未來幾個藥物的選擇。

本次專題會大會執行主席、北京協和醫院神經外科馬文斌教授點評（要點），分子診斷，大概決定了未來幾個藥物的選擇。

目前有幾個藥物正在做二期臨床試驗，大家期待。

本次專題會大會執行主席、廣州軍區廣州總醫院王偉民教授點評（要點），膠質瘤將進入分子診斷時代，神經外科醫生要有「兩把刀」。

「第一把刀」是手術刀，講究快和鋒利；「第二把刀」是分子刀，講究準不準。

兩把刀都很重要。

匯報者簡介

蔡煒嵩 副主任醫師，副教授，醫學博士

美國南加州大學血液腫瘤專業博士後出站，香港大學研修任瑪麗醫院助理研究員。

碩士研究生導師、美國抗癌協會會員，國際小兒腫瘤專業學術委員，中華醫學會小兒腫瘤學組委員，中國抗癌協會多個分會委員，遼寧省醫學會醫療鑑定專家等職務。

擅長：腫瘤科常見病種的診治及小兒腫瘤，神經系統腫瘤的綜合治療。

[嘉賓簡介]領星分子診療專題會-第二屆中國腦膠質瘤學術大會 | 3月17日 長沙

神經腫瘤周刊：

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