「文獻導讀」cIMPACT-NOW調研報告 明確瀰漫性中線膠質瘤和星形細胞瘤 突變型的診斷問題｜快樂神經病理專欄

快樂神經病理 專欄

第7期

cIMPACT-NOW對瀰漫性中線膠質瘤，H3K27M突變型; 瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變型和間變性星形細胞瘤，IDH突變型，診斷標準的問題進行了解釋。

瀰漫性中線膠質瘤,H3K27M-突變型(Diffuse midline glioma,H3K27M‑mutant)

瀰漫性中線膠質瘤H3K27M突變型被定義為「在中樞神經系統中線部位發生的高級別膠質瘤伴有星形膠質細胞分化特徵並發生H3F3A或HIST1H3B/C上K27M突變的腫瘤類型」。

該類型的描述如下：瀰漫性中線膠質瘤H3K27M突變型，在兒童中占優勢，但也可見於成人，其中最常見的位置是腦幹，丘腦和脊髓。

腦幹和腦橋的病例以前分別稱為腦幹膠質瘤和瀰漫內生性橋腦膠質瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）。

腫瘤組織中核分裂多數情況可見，但不是診斷所必需的; 可見微血管增生和壞死。

腫瘤細胞瀰漫浸潤性生長，破壞鄰近和遠處的腦組織結構。

該類腫瘤預後不佳，2年生存率<10％。

這是一個使用特定突變定義的腫瘤類型，自然引起臨床診斷過程中對該突變的關注及檢測。

因此，在過去幾年中，陸續報導了一些非瀰漫性中線膠質瘤的腫瘤發生H3K27M突變，包括室管膜瘤，毛細胞性星形細胞瘤，小兒瀰漫性星形細胞瘤和節細胞膠質瘤。

值得注意的是，這些腫瘤具有顯著不同的臨床病理學特徵，所以不形成特定的組織學類型，並且在這些腫瘤中發生H3K27M突變的預後意義尚不明確。

例如，有報導H3K27M突變的毛細胞型星形細胞瘤和瀰漫性星形細胞瘤存活10年。

由於這些原因，工作委員會認為瀰漫性中線膠質瘤，H3K27M突變應僅用於瀰漫性（即浸潤性），中線部位（如丘腦，腦幹，脊髓等），H3K27M突變的膠質瘤，不用於H3K27M突變的其他腫瘤。

在WHO藍皮書CNS腫瘤的第58頁中，「突變譜」部分指出：測序鑑定出組蛋白編碼基因H3F3A，HIST1H3B和HIST1H3C在K27位雜合突變僅發生在CNS中線部位，腦橋（約80％），丘腦（約50％）和脊髓（約60％）的瀰漫性膠質瘤中。

鑒於有其他腫瘤發生這些突變（例如毛細胞型星形細胞瘤，室管膜瘤）的報導，因此本節中的「僅」一詞現在已知是不正確的，不能將其他腫瘤歸入瀰漫性中線膠質瘤，H3 K27M突變型這一類型（注意一些命名法使用K28而不是K27來鑑定受累的賴氨酸殘基）。

特異性免疫組織化學方法可用於鑑定H3K27M突變的發生，因此該抗體染色陽性可特異性地用於瀰漫性中線膠質瘤，H3K27M突變型的診斷。

且應用這一突變特異性抗體易於發現H3K27M突變的其他腫瘤。

儘管如此，H3K27M免疫組化染色結果需要仔細觀察；尤其要注意識別腫瘤細胞中的核陽性染色，與所謂的巨噬細胞和/或小膠質細胞胞漿染色的鑑別。

這類腫瘤診斷的另一輔助抗體是H3K27me3（三甲基化型），要注意的是H3K27me3免疫組化只能與H3K27M免疫組化結合使用，因為H3K27me3表達缺失並不特異。

星形細胞瘤,IDH突變型 Diffuse astrocytoma, IDH‑mutant,

間變性星形細胞瘤,IDH突變型 Anaplastic astrocytoma,IDH‑mutant

另一困惑，是否所有的瀰漫性膠質瘤都需要做1p / 19q 檢測呢？2016年關於CNS腫瘤分類的藍皮書指出，如果含「星形膠質細胞成分」的腫瘤出現1p / 19q共缺失和IDH突變應診斷為少突膠質細胞瘤，這句話暗示僅少突膠質細胞瘤，混合性少突-星形細胞瘤需要進行1p / 19q雜合性缺失檢測，而組織學上純星形細胞瘤不需要。

但是，發表於Acta Neuropathologica對 2016年 CNS WHO評論文章指出組織學表現為星形細胞分化特徵但具有1p / 19q共缺失和IDH突變的瀰漫性膠質瘤也應診斷少突膠質細胞瘤 – 這意味著需要對所有瀰漫性膠質瘤（瀰漫星形細胞瘤和少突神經膠質瘤）包括組織學上純粹的星形細胞瘤的1p / 19q狀態進行檢測以符合WHO的診斷要求。

cIMPACT認為腫瘤的表型和基因型與2016年CNS WHO所描述的情況並不一致的大多數情況應歸屬NEC（Not Elsewhere Classified）中，但其中一種情況已在臨床實踐中被使用。

在瀰漫性星形細胞瘤WHO II或（間變）III級時，IDH突變以及ATRX核表達缺失和/或瀰漫性p53強陽性，可以在沒有1p / 19q測試的情況下而診斷星形細胞瘤，IDH突變型，或間變性星形細胞瘤，IDH 突變型。

要做到這一點，需要仔細評估腫瘤細胞ATRX和p53的免疫組化染色。

ATRX免疫組織化學可以是斑片狀、區域性的丟失；因此，要明確ATRX陰性，必須在背景內皮細胞、神經膠質細胞和/或血細胞內對照中看到ATRX核陽性。

另一方面，p53免疫組織化學在核染色強度和數量上變化性比較大，只有那些表現出廣泛且強的核陽性的病例可以被認為存在TP53突變（核p53染色陰性並不排除TP53突變的可能性）。

因此如果是明確的星形細胞成份，IDH出現突變並且ATRX / p53免疫組織化學結果與星形細胞基因型（ATRX和/或TP53突變）一致，則可以免去1p / 19q檢測。

總結：

cIMPACT解釋了以下兩種腫瘤診斷問題：

（1）診斷瀰漫性中線膠質瘤，H3K27M突變型，腫瘤應該具有瀰漫性生長、位於CNS中線部位、膠質瘤的組織學改變，且存在H3K27M突變。

不符合全部四項特徵的腫瘤即使發生H3K27M突變也不應歸於這一類型。

（2）具有IDH突變的瀰漫性膠質瘤，如果免疫標記ATRX核表達缺失和/或p53廣泛且強陽性者，不需要1p / 19q檢測就可以診斷為瀰漫性星形細胞瘤，IDH突變型（WHO I I級）或間變性星形細胞瘤，IDH突變型（WHO III級）。

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