肺腺癌到底有多少種？

分類標準中，有關病理學的內容有一些值得我們注意的改變：首次提出了分別適用於手術切除標本、小活檢及細胞學的分類方法；概念的更新變動較大，如不再使用細支氣管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名稱，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA）的命名；對浸潤性腺癌提倡全面而詳細的組織學診斷模式等。

下面重點總結新分類標準與 2004 年世界衛生組織（WHO）肺腫瘤分類標準的主要不同之處，希望能給大家的工作帶來一定的幫助。

新分類方法的提出

新的肺腺癌分類標準首次提出了分別適用於手術切除標本、小活檢及細胞學的分類方法。

大約 70％； 的肺癌是以小活檢和細胞學為診斷依據的，因此新分類標準提供了較詳細的針對小活檢和細胞學標本的指引。

如果病理醫生不能在光鏡的基礎上對腫瘤進行明確分類，則應該藉助於免疫組化和（或）組織化學染色等來進一步分類，同時在病理報告中要註明分類是在進行免疫組化或組織化學染色的基礎上得出的。

應該儘可能地少用組織學類型不明確型 NSCLC（NSCLC-NOS）這一術語。

此外，新分類標準對標本也有特定要求。

不應在小活檢或細胞學標本中作出 AIS、MIA 或大細胞癌的診斷。

這是因為，此類診斷須在對腫瘤進行全面取材基礎上得出。

新分類還提出，對活檢組織標本的統籌安排至關重要，尤其是對小活檢和細胞學標本，應該提供儘可能多的、高質量的組織來進行分子研究。

新分類標準的概念更新

首先，新分類推薦不再使用 BAC 和混合型腺癌的名稱，而代之以 AIS 和 MIA 的命名。

AIS 被定義為局限性，腫瘤細胞沿肺泡壁呈鱗屑樣生長，無間質、血管或胸膜浸潤的小腺癌（≤3 cm）。

MIA 則被定義為孤立性、以鱗屑樣生長方式為主且浸潤灶≤0.5 cm 的小腺癌（≤3 cm）。

AIS 和 MIA 通常表現為非黏液型或極罕見黏液型亞型，這兩類患者若接受根治性手術，則其疾病特異性生存率分別為 100％； 或接近 100％；。

其次，浸潤性腺癌可被分為以鱗屑樣、腺泡樣、乳頭狀、實性生長方式為主的亞型，推薦新增 "；微乳頭狀生長方式"； 亞型，因其與預後差相關。

將原 WHO 分類中透明細胞腺癌、印戒細胞腺癌歸入實性為主亞型。

再其次，浸潤性腺癌的變異型包括浸潤性黏液型腺癌（之前的黏液型 BAC）、膠樣型腺癌、胎兒型腺癌、腸型腺癌，取消原 WHO 分類中黏液性囊腺癌，新分類認為這只是膠樣型腺癌局部形態學表現。

腸型則是新提出的亞型，在形態學上要將其與消化道來源的腺癌進行鑑別。

最後，對浸潤性腺癌提倡全面、詳細的組織學診斷模式，而不再籠統地將其歸為混合亞型。

診斷模式舉例：肺腺癌，以實性生長方式為主，10％； 呈腺泡樣生長方式，5％； 呈乳頭狀生長方式；在之前 WHO 分類中，僅當腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達到 10％； 時才被視為一種構成成分，而新分類推薦，只要達到 5％； 就應該在診斷中進行描述。

新分類標準的臨床理由

對於進展期 NSCLC，應儘可能地將其細分為更明確的類型，如腺癌或鱗癌。

理由如下：①應檢測腺癌或 NSCLC-NOS 的表皮生長因子受體（EGFR）突變狀態，因其能預測 EGFR- 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療效；②與鱗癌相比，腺癌是培美曲塞治療有效、強有力的預測因子；③潛在致命性大出血可發生於接受貝伐珠單抗治療的鱗癌患者。

肺腺癌新分類 -- 外科視角

正當我們仍在對 2004 年 WHO 肺癌病理分類津津樂道的時候，今年年初，新版肺腺癌分類出爐。

停下匆匆步履，驚覺網絡時代的緊迫和無情更替：1967 年，人們把肺腺癌分為支氣管源性和肺泡源性；1981 年又出現了腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、細支氣管肺泡癌（BAC）、實性腺癌 4 種基本分類；在 1995 年諾古基（Noguchi）發現肺腺癌 6 種預後不同的分型後，近年來，BAC 成為肺癌研究領域的主角之一；而 2004 年肺腺癌表皮生長因子受體（EGFR）活化突變被發現，更使高突變率 BAC 腺癌混合亞型成為熱詞。

下面從外科角度對肺腺癌新分類標準進行解析。

新分類：似曾相識

按照新分類標準，原位腺癌（AIS）的新概念取代了原來的單純型 BAC，以鱗屑樣生長為主、浸潤成分＜5 mm 的微浸潤腺癌（MIA）取代了原來的 BAC 伴局灶浸潤。

這兩類患者的淋巴結轉移發生率極低，如接受手術切除，可獲得接近 100％； 的疾病特異性存活率，其中 BAC-AIS 被摘掉惡性腫瘤的帽子，與非典型腺瘤樣增生（AAH）同被列入癌前病變。

肺腺癌新分類令胸外科醫師有似曾相識感，如 AIS 和 MIA 可能源自乳腺癌病理分類。

同樣，回顧乳腺癌、肺癌外科發展史，我們也不難發現二者的相似之處。

例如，乳腺癌手術至今已有 2000 多年的歷史，經歷了 "；由小到大、再由大變小"； 的發展過程。

肺癌外科步乳腺外科後塵，在短短 120 年間，已經歷了從肺門結構整塊結紮的全肺切除、徘徊於亞肺葉切除和肺葉切除，到標準解剖性肺葉切除加系統性胸內淋巴結清掃，再到選擇性亞肺葉切除和淋巴結清掃傾向的 "；由大到小、由小到大、再由大到小"； 4 個階段。

個體化外科治療策略：勢所必然

目前肺癌標準術式的確立，主要是根據兩大循證醫學證據：對於臨床分期為Ⅰ～ⅢA 期的患者，肺葉切除較楔形或肺段切除可降低局部復發率；系統性淋巴結清掃較淋巴結採樣術可提高術後病理分期的準確性和延長患者生存。

雖然 "；BAC"； 這一詞彙將逐步淡出我們的視野，但不管是 BAC 還是 AIS，這類病變生長緩慢、分化良好但善變的特性都不會因此而改變。

而近期的肺癌選擇性切除個體化外科治療策略，正是建立在以下兩方面重要內容的基礎上：影像學技術的不斷進步使得診斷毛玻璃樣改變（GGO）的敏銳程度增高，從而使周圍型直徑＜2 cm 小肺癌的微創手術日益增多，以及大家對 AAH-AIS-MIA 等一系列特殊類型肺癌的分子生物學特性的深刻認識。

肺癌切除範圍觀念的轉變

在 2011 年這一時點，在新分類標準的外科推薦中，限制性切除的地位仍未完全確立，只是讓我們看到了一種趨勢。

與網絡時代的快相對應，任何一種治療理念的更新都要經歷一個相對漫長的過程。

這需要我們逐步普及正電子發射體層攝影（PET）/ 縱隔鏡 / 支氣管內超聲（EBUS）等術前精確分期手段，進一步提高術中冰凍評估肺癌原發灶、區域淋巴結和切緣的水平，以及提供更多的前瞻性隨機對照研究證據，從而更好地指導術中個體化決策。

可見，肺腺癌新分類標準見證了肺癌切除範圍觀念從經驗到循證再到個體化這一否定之否定的螺旋式上升過程。

肺腺癌新分類 -- 內科視角

一直以來，肺癌的分類標準主要由病理學家主導制定，但對於肺癌中最常見的組織學亞型 -- 腺癌，2004 年修訂的分類標準僅簡單介紹了其相關的遺傳學內容，而在過去的 6 年中，肺癌研究的主要進展又都集中在腺癌這一亞型上。

這些研究成果涉及臨床腫瘤學、分子生物學、病理學及影像學等多個領域，故僅基於病理學的肺腺癌分類方法已無法適應多學科參與的個體化治療模式。

在此背景下，國際肺癌研究學會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（IASLC、ATS、ERS）聯合推出了肺腺癌的國際多學科分類新標準（以下簡稱新分類標準），這將對肺癌的臨床實踐及轉化性研究產生重大影響。

細化臨床診斷

隨著低劑量螺旋 CT 體檢發現的早期肺癌病例越來越多，完全切除的小肺癌手術標本也越來越多。

這種小肺癌的病理診斷一直較為籠統，概念劃分不清。

新分類標準引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸潤腺癌（MIA）。

AIS 被正式認定為肺腺癌中除非典型腺瘤樣增生（AAH）以外的第二類浸潤前病變。

因大多數此類腫瘤由不同的組織學亞型混合而成，故在新分類標準中，將術語 "；為主"； 附加於所有的浸潤型腺癌類別中，並以 5％； 增加方式的半定量記錄協助觀察者鑑別所有可能出現的類型，而不局限於一種類型。

這種方法考慮到組織學亞型與分子學、臨床特徵之間的相關性，為選擇主要類型奠定了基礎，也為混合性肺腺癌提供了更好的分層。

在局部晚期或轉移性肺癌中，約有 70％； 的病例是通過小活檢（氣管鏡、針吸或粗針穿刺活檢）以及細胞學檢查確診的。

隨著經支氣管針吸活檢（TBNA）、支氣管內超聲引導 TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超聲內鏡引導下針吸活檢（EUS-FNA）的廣泛應用，臨床醫生遇到越來越多的挑戰：由於組織學異質性，小活檢和（或）細胞學標本不能代表整個腫瘤；小活檢和（或）細胞學檢查面臨的一個更常見的困難是對低分化腫瘤進行分類，目前在光學顯微鏡下很難或不可能清晰地識別出其分化。

與 2004 年世界衛生組織（WHO）的分類標準相比，新分類標準作出了一些改進。

例如：無腺癌的形態學表現，但有特殊染色支持，可診斷為非小細胞癌，傾向為腺癌；無鱗狀細胞癌的形態學表現，但有特殊染色支持，可診斷為非小細胞癌，傾向為鱗狀細胞癌；建議標明是否僅基於光學顯微鏡作出診斷或是否需要特殊染色；當存在配對的細胞學及活檢標本時，應共同審核二者以獲得最明確一致的診斷。

這種分類方法更強調使用和整合免疫組化 [如甲狀腺轉錄因子（TTF）-1 和 p63 染色]、組織化學（如黏蛋白染色）及分子學研究的多種檢查手段。

TNM 分期同樣受到新分類標準的影響，在接下來的修訂中還應仔細考慮。

根據新分類標準，在早期腫瘤中，對於原發灶大小（T）因素，從須測定整個腫瘤的大小調整至僅測定浸潤成分的範圍。

所得結果須經放射學及病理學通過對比整個腫瘤大小 [CT 上毛玻璃樣改變（GGO）加上實體性成分對比病理學上浸潤成分對比原位或伏壁樣成分] 來驗證。

對於多發肺腺癌，全面的組織學分型有助於鑑別肺內轉移與同時或異時原發性腫瘤。

新分類標準並不完美，在小活檢和（或）細胞學標本中，10％；~30％； 仍被診斷為 NSCLC-NOS（非小細胞肺癌 - 組織學類型不明確型）。

但在常規診斷和臨床研究中，新分類包含了分子學及病理學內容，提供了統一的與腫瘤亞型相關的疾病分類標準，使更多的肺癌被納入到具體的組織學與分子學分型中，較舊標準已前進了一大步。

推動腫瘤分子標誌物研究

臨床腫瘤學已經進入個體化醫學模式，分子靶向治療是腫瘤個體化治療具體而直接的體現。

腫瘤分子標誌物的研究正方興未艾，例如眾所周知的 EGFR 突變與 KRAS 突變。

EGFR 基因 T790M 突變及 c-MET 基因擴增是 EGFR-TKI 繼發耐藥的主要原因。

在 NSCLC 患者中，最近發現了一種新的預測標誌物 --EML4-ALK 融合基因突變，此改變可導致腫瘤基因 ALK 結構被激活。

一項納入了 82 例確診存在 ALK 融合基因 [螢光原位雜交（FISH）法] 的 NSCLC 患者的研究顯示，crizotinib（一種 ALK 和 MET 抑制劑）的總體有效率達 57％；，估計 6 個月 PFS 率為 72％；。

在 ALK 抑制劑治療過程中，存在 EML4-ALK 激酶域出現再次耐藥性突變的現象。

此外，腫瘤的信使 RNA（mRNA）基因組特徵可為研究發病機制、預測療效及患者預後提供重要信息。

DNA 微衛星分析、DNA 突變測序、免疫組化和基因表達分析等多種技術也已用於區分轉移灶與同時原發病灶。

所有分子技術都離不開對腫瘤標本的分析，這意味著須統籌管理組織標本，特別是小活檢及細胞學標本。

新分類標準順應了時代要求，體現了腺癌組織學亞型與分子學特徵之間的內在聯繫。

建議在針吸或分泌物細胞學檢查中保存細胞塊，以進一步明確腺癌分型，建立注釋良好的臨床和病理資料庫，把腫瘤分子標誌物研究歸到一個完善的信息系統中。

肺腺癌新分類 -- 影像學視角

目前，已有充分的循證醫學證據顯示，非小細胞肺癌，尤其是肺腺癌可以選擇最佳個體化治療手段，但前提條件是治療前須對肺腺癌進行全面的組織學分類，這也向影像學提出了更高的要求。

本文將從影像學角度解讀肺腺癌的新分類。

肺腺癌組織學亞型的影像學診斷

目前，影像學上對於肺腺癌的診斷仍以腫瘤的 TNM 分期為核心，著重描述腫瘤的大小和對周圍臟器的侵犯及淋巴結轉移情況。

鑒於影像學診斷的限度、腫瘤表現的多樣性和重疊性，尚難以對肺腺癌作出較肯定的組織學分型。

隨著臨床研究的深入，尤其是觀察到腺癌的伏壁式生長模式與其他類型腺癌的預後顯著不同； 同時，大部分肺癌患者發現時已為晚期，失去手術機會，其病理診斷主要依靠細胞學或組織活檢； 此外，既往肺腺癌的分類一直以光鏡為基礎，往往不能真正反映肺腺癌的組織發生及分化。

高解析度螺旋 CT、磁共振成像（MRI）、正電子發射體層攝影（PET）/CT 等技術的綜合應用無疑為影像學推斷腺癌組織學分類提供了一定條件。

同時，低劑量螺旋 CT 肺癌篩查的開展也為研究早期肺癌的轉歸提供了影像學基礎。

新分類推薦：①當肺腺癌陰影完全為毛玻璃結節（GGN）或部分實體性結節伴毛玻璃成分為主時，不再使用細支氣管肺泡癌（BAC）的術語，而應採用新術語進行分類，如原位腺癌（AIS）、微浸潤腺癌（MIA）及伏壁式為主型腺癌（LPA）（強推薦，低級別證據）；②對於之前被歸為黏液型 BAC 的明顯浸潤性腺癌，推薦將其從非黏液型腺癌中獨立出來，歸為浸潤性黏液型腺癌（強推薦，中級別證據）。

BAC 的分類一直存在爭議。

這類腫瘤影像學表現、臨床處理及預後的差異很大。

新分類強調腫瘤的伏壁式生長模式，故推薦取消 BAC 這一術語。

研究表明，目前高解析度肺 CT 掃描的解析度已基本接近於標本。

對應的非典型腺瘤樣增生（AAH）、AIS 和 MIA 在影像學上還是有一定特徵，其徵象亦與病理組織學改變相吻合。

CT 上主要表現為毛玻璃密度陰影，通常病灶最大徑≤0.5 cm 時，考慮為 AAH；最大徑≤3 cm 則為 AIS；若病變內有實變灶，且最大直徑≤0.5 cm，則為 MIA。

這種分類在一定程度上可反映腫瘤的生長特性。

如 CT 上表現為毛玻璃密度結節，大多數對應於腫瘤的伏壁性生長。

研究顯示，該生長模式預後良好。

因此，臨床實踐中應重視毛玻璃樣改變。

對於混合密度結節，毛玻璃密度中的實變影對應於病理的浸潤性生長。

而對於完全實變的結節，CT 往往很難區分各亞型，雖然增強掃描，尤其是動態增強掃描對腫瘤內的壞死和實變有一定的鑑別意義，但黏液變和液化壞死有一定重疊，不易鑑別。

MRI 有助於鑑別壞死和黏液變，由於黏液內含蛋白成分，與壞死的低信號不同，T1WI 表現為等或稍高信號。

對於以往病理上的黏液型 BAC，影像學上劃分為肺葉型或瀰漫型的 BAC，該類型的 CT 改變還是有特徵性的。

其主要 CT 表現為腫瘤呈肺葉分布、病灶內的空氣支氣管征和增強掃描中的 CT 血管造影征。

同時，其他肺葉內也經常可看到多發播散灶。

這種表現在其他組織類型的腺癌中不多見，因此，這次新分類把其單獨分出來，歸為浸潤性黏液型腺癌。

肺腺癌新分類對影像學的要求

在新版分類中，強調 CT 上的毛玻璃密度影對應於病理上的腫瘤伏壁式生長模式，其病理類型可以是 AAH、AIS 或 MIA。

伏壁式生長模式是重要的預後因子，因此，在實際工作中，應將高解析度 CT 掃描作為新發現病灶的常規檢查，以提高對毛玻璃密度影的鑑別能力。

在診斷描述中，也應將其與腫瘤內的實體部分分開描述。

由於毛玻璃結節中的實體部分代表腫瘤的浸潤性生長，一定程度上體現了腫瘤的惡性程度，因此，在活檢穿刺時，應重點獲取該部位標本，同時，隨訪時也應重點觀察該部分。

當肺內存在多發病灶時，多發轉移灶與多發原發灶的臨床分期完全不同，臨床處理也不一樣。

仔細比較兩者形態學和 CT 的改變，判斷是否為同源性，這無疑有助於臨床的處理。

浸潤性腺癌多表現為實體性腫瘤，通過影像學判斷其組織學亞型是對影像學的考驗。

由於臨床上 70％； 的非小細胞肺癌發現時已為晚期，其病理診斷都是通過細胞學或小標本活檢獲得，無法達到全面組織學分類的要求，且在活檢和（或）細胞學標本中，目前仍有 10％；~30％； 被診斷為非小細胞肺癌 - 組織學類型不明確型，此時藉助影像學推斷組織學類型就有一定的臨床意義。

經影像學方法可對腫瘤進行全面觀察，包括對病變的形態學、密度、血液動力學、生長方式和生物學特性（包括周圍浸潤、播散、轉移等）、腫瘤的 MRI 信號特點及 PET 的細胞代謝等進行多角度、多方位的綜合評價。

因此，從影像學上判斷腫瘤的組織學分型還是有一定基礎的。

由於腫瘤的分子學檢測對治療有指導性意義，影像學與分子學檢測結果的聯繫也是影像學研究的方向。

然而，目前對其認識極其有限，相信隨著分子影像學的發展，認識將會有很大的提高。

影像學診斷的限度和思考

腺癌新分類對影像學的最大影響是要求影像學的診斷儘量向腺癌的組織分類靠攏。

目前，通過影像學手段對肺腺癌進行全面組織學分類判斷還是一件非常困難的事。

影像學徵象與病理的組織學改變還存在一定差距，完全相符合併不現實。

研究顯示，經外科手術切除的肺癌患者中有超過 70％；~90％； 者為浸潤性腺癌，此類腺癌由複雜異質性組織學亞型混合而成，即使是通過顯微鏡觀察，要對這些複雜的組織學亞型混合體進行分類也相當不容易。

因此，影像學診斷應當從本身特點出發，分清哪些可為和不可為，有的放矢才是明智之舉。

肺癌死亡率一直居高不下，這與患者發現時大部分已是晚期有很大關係。

如何以最小的代價來提高早期肺癌的檢出率仍為肺癌研究的重點。

低劑量螺旋 CT 對肺癌的篩查能發現更多早期肺癌患者，無疑可提高肺癌的手術切除率，減少細胞學和小標本活檢不能對肺腺癌進行組織分類的情況。

但同時，低劑量 CT 篩查發現更多小結節，這給診斷帶來新的問題。

由於肺部是開放性臟器，容易受到多種因素的影響，所以肺部病變通常數量較多，種類複雜、多變且無特徵性。

因此，提高肺癌的診斷和鑑別診斷能力仍是影像學研究的重要課題。

總之，新分類向影像學提出了研究的新方向、新目標和新要求。

相信隨著研究的不斷深入，影像學與組織病理學、腫瘤分子生物學以及臨床會有更緊密的聯繫。

肺腺癌新分類 -- 分子生物學視角

在過去 6 年裡，隨著肺癌內科學、分子生物學和放射學知識的不斷積累，國際上已經認識到需要從多學科角度對肺腺癌重新分類，特別須考慮到外科、病理、腫瘤學、分子生物學和放射學特徵的整合。

本次肺腺癌新分類標準即是在上述背景下應運而生的分類方法，本文就該分類中補充的分子生物學特徵進行簡要解讀。

重要分子事件

肺腺癌領域近年出現的重要分子事件有：① 表皮生長因子受體（EGFR）突變是晚期肺腺癌一線 EGFR- 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的療效預測因子； ② EGFR 突變的腫瘤演變有惰性緩慢的特徵； ③ EGFR 突變和 KRAS 突變在同一腫瘤中互斥（幾乎不會同時出現）； ④ 對於 EGFR 和 KRAS 突變均為陰性的患者，其攜帶 EML4-ALK 融合基因的可能性很大。

分子標誌物的檢測與研究建議

新版分類推薦，應對晚期肺腺癌患者進行 EGFR 突變的分子檢測，這是基於包括 IPASS、OPTIMAL 等多項臨床試驗的高級別證據。

但臨床中是否須對 EGFR 基因拷貝數進行檢測尚不明確。

若準備進行分子檢測，則應採用適當方法獲取足夠的組織標本用於病理診斷。

同時，對於組織標本的預處理亦非常重要，須考慮到後續還會採用 DNA、RNA 或組織切片等生物材料進行檢測。

須注意的是，鑒於分子診斷指導臨床治療決策的重要性，需要多學科的策略來獲取、保存、處理腫瘤組織，用以滿足各水平的分子檢測。

這些檢測包括 DNA 序列或拷貝數分析、基於 RNA 的基因表達或序列變異分析、基於組織切片的螢光原位雜交（FISH）/ 顯色原位雜交（CISH）/ 免疫組織化學檢測等。

除了已證實 EGFR 突變作為臨床預測標誌物外，新的分子標誌物也成為研究熱點。

如 EML4-ALK 融合基因可預測 ALK 靶向藥物療效、ERCC1/BRCA1 預測鉑類化療療效、胸苷合成酶（TS）預測培美曲塞、RNA 核苷酸還原酶 1（RRM1）預測吉西他濱療效等。

有關這些分子標誌物的研究多數正在進行或尚待臨床試驗驗證。

對分子標誌物的研究建議主要有以下 5 方面： ① 分子標誌物研究應基於新分類的病理和臨床數據注釋法； ② 進一步研究基因拷貝數、基因組學及蛋白質組學標誌物與臨床病理分類的關係； ③ EGFR/KRAS 野生型肺癌中 EML4-ALK 融合基因的檢測及與臨床病理的關係； ④ miRNA 是否有助於腺癌亞型分類； ⑤ 基因組學和蛋白質組學標誌物的整合分析是否能夠更準確地用於肺癌的組織學亞型、預後、療效預測。

肺腺癌的分子特徵

腺癌亞型組織學起源

外周型肺腺癌主要起源於終末細支氣管的 Clara（克拉拉）細胞和肺癌Ⅱ型上皮細胞，在該型腺癌中，甲狀腺轉錄因子 -1（TTF-1）的表達常為陽性。

位於中央氣道的腺癌主要起源於支氣管基底細胞和黏液分泌細胞，TTF-1 的表達為陰性。

層序聚類分析也提示，兩個差異的基因簇分別對應終末呼吸單位（TRU）和非終末呼吸單位（N-TRU）來源的腺癌。

從 AAH 到 AIS 再到浸潤性腺癌的進展過程中，同樣也具有一些分子變異規律，如 EGFR/KRAS 突變通常在正常上皮、AAH 及 AIS 等早期病變中存在，而 EGFR、KRAS、TTF-1 等基因拷貝數擴增則在疾病進展至浸潤及轉移階段時出現。

組織學與分子特徵

在肺腺癌組織學和分子特徵的關聯中，最典型的是浸潤性黏液型腺癌常有 KRAS 突變，無 EGFR 突變，TTF-1 表達陰性。

採用高通量技術對肺腺癌基因譜進行分析時發現：①p53、STK11/LKB1、NF1、P16INK4、RB1 變異頻率均在 10％； 以上；②酪氨酸激酶家族成員 EGFR、KRAS、KDR 等常有突變；③存在多個基因變異互斥現象，如 EGFR 與 KRAS、EGFR 與 LKB1 的突變通常不會同時出現於同一病灶中。

EGFR 突變高發於亞裔非吸菸者的非黏液型肺腺癌中，頻率約為 30％；。

該突變主要與 AIS、LPA、乳頭狀或微乳頭狀腺癌相關。

而 KRAS 突變常見於非亞裔、吸菸者和浸潤性黏液型腺癌中。

該突變似與實性腺癌相關。

另外，BRAF V600E 突變可能與乳頭狀、微乳頭狀或鱗屑樣生長型腺癌相關。

ALK 融合基因型肺癌

近期發現，ALK 融合基因型肺癌約占肺腺癌的 5％；，其與年輕、男性、非吸菸或輕度吸菸等因素相關。

組織學上常顯示腺泡樣、乳頭狀或篩網狀、黏液分泌型或印戒細胞學特徵。

鱗癌中是否存在 ALK 融合基因尚須進一步研究。

檢測 ALK 融合基因的診斷技術包括免疫組化（IHC）、逆轉錄聚合酶鏈式反應（RT-PCR）、FISH 等。

基因表達譜分析

大量研究顯示，基因表達譜分析可區分 3 種形態學上不同的腺癌，分別是：①AIS 和 MIA；②浸潤性非實性腺癌；③浸潤性實性腺癌。

這些基因表達譜主要與肺的生長發育和細胞增殖信號途徑相關。

這些預後或預測分子標籤的應用仍須後續前瞻性試驗驗證。

基因拷貝數分析

肺腺癌的基因拷貝數變異常見於染色體 1p、2q、 5p、7p、11p、11q、12q、16p、17q、20q、21q 拷貝數增加及 3p、5q、4q、6q 等拷貝數的缺失。

位於 14q13.3 的 TTF-1 基因在 12％； 的肺腺癌患者中出現高拷貝數擴增。

在疾病進展過程中，EGFR 突變先於 EGFR 擴增出現，後者常與腫瘤高侵襲性生長相關。