盛京醫院蔡煒嵩：哪類小兒神經系統腫瘤能更多獲益於分子病理診斷

[專訪] 盛京醫院蔡煒嵩: 哪類小兒神經系統腫瘤能更多獲益於分子病理診斷| 神經腫瘤周刊第9期

領星神經腫瘤周刊

第9期

神外前沿訊，在3月17日舉行的第二屆中國腦膠質瘤學術大會的領星分子診療專題會中，中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科蔡煒嵩教授做學術報告介紹了一例被誤診誤治的兒童膠質母細胞瘤病例。

蔡煒嵩教授表示，對於小兒腫瘤患者而言，髓母細胞瘤和膠質母細胞瘤很難僅靠小panel來識別，「臨床全外顯子組測序（以下簡稱「全外」）是有必要的。

同時，通過做更多的全外，充分整合資源，才能對罕見分子病理類型進行歸納總結和進一步探索。

訪談內容如下：

神外前沿：您目前臨床工作的主要領域是什麼？

蔡煒嵩：我所在是中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科，我是小兒實體腫瘤組組長，做的全部是實體瘤，其中就包括神經系統腫瘤。

目前，我們腫瘤科有400張床，我所在的小兒組29張床。

神外前沿：小兒組是以內科治療為主？

蔡煒嵩：我們是放化療在一起的，所以我們接收的腦瘤患者會比較多，因為放療也是在我們科。

神外前沿：神經系統腫瘤在小兒實體腫瘤中占比多少？

蔡煒嵩：因為種種因素，我們國家沒有確切的發病率統計，但在我的實際工作中大概占比百分之三十到四十。

神外前沿：神經系統腫瘤中有哪幾類更加受益於分子病理？

蔡煒嵩：我認為在小兒神經系統實體腫瘤中主要有兩大類。

第一類是最常見的髓母細胞瘤。

髓母的分子分型分四到五種，如果把TP53分得更細就是五種。

SHH/WNT這種特殊的信號通路，尤其SHH信號通路有對應的抑制劑，比如說國外有些靶向藥已經開展了臨床試驗，可能將來在小兒實體腫瘤里髓母細胞瘤會最先有所突破。

第二類是膠質母細胞瘤，小兒的膠質母細胞瘤和成人的膠質母細胞瘤從發病機制和分子水平都是不同的。

一般而言，原發性膠質母細胞瘤和繼發性膠質母細胞瘤對於成人來說從小panel能大致判別出來，但是對於小兒膠質母細胞瘤則很難僅靠小panel來判斷，比如說組蛋白信號通路的變異在小兒膠質母細胞瘤里可能是一個主要突變的信號通路，但是我們常規膠母的panel是不包括這個H3K27M等其他罕見突變的。

曾經有一個誤診的兒童病例，當時做了小panel，很多家醫院從形態學上的診斷結果是髓母細胞瘤，我們建議做了進一步的分子診斷，做了膠母和髓母的小panel的分子診斷，也都沒有診斷出來，後來我們又建議做了全外，結果顯示組蛋白通路測出了罕見的突變，跟文獻能完全對應上。

這種類型的膠質母細胞瘤預後差，但是比H3K27M要略好一些，對放化療有一定敏感性，在後來的治療中，放化療複查結果顯示有一定效果。

事實上，相比於後期治療，對我們而言更困難的是如何去準確識別。

神外前沿：這個病例最初懷疑是髓母細胞瘤，最終診斷為膠質母細胞瘤？

蔡煒嵩：是的，是組蛋白信號通路的一個罕見突變。

神外前沿：小兒膠質母細胞瘤的生存期和成人一樣，中位生存期也只有十幾個月嗎？

蔡煒嵩：膠母的信號突變很多樣，數據也不一樣，我們目前沒有大樣本數據，但是通常來說預後比成年人差一些，但其實一些罕見突變我們逐漸分組分析發現還是樂觀的，平均生存期在24個月左右，這一小組比成人的要好一些。

神外前沿：這個最終確診為膠質瘤母細胞瘤的患兒現在情況怎麼樣？

蔡煒嵩：治療了八九個月，目前沒有復發。

我們也把sample送去美國做了驗證，診斷出是膠質母細胞瘤的一個罕見的分子亞型。

神外前沿：港大醫院陳志峰教授認為小兒膠質瘤和成人分子是完全不可比的（專訪陳志峰），那就所有小兒膠質瘤整體而言，您認為全外是有必要的嗎，還是說只做panel就夠了？

蔡煒嵩：我個人認為全外是有必要的，目前全國資料庫還不多，我們目前參考的很多文獻是基於歐美人群的。

如果能回顧性地把全國全外的數據進行分析，我們就能得到亞裔的一些特殊突變的數據和信息，畢竟亞裔人群和歐美人群的分子生物學特徵可能不完全一樣。

比如廣州兒童醫院在做出生隊列研究，發現先天性異常一些致病基因在黃種人和白種人身上是不同的，所以我們全國協作組做的全外回過頭來分析小兒膠質瘤和成人膠質瘤的分子發病機制不同和人種有什麼差別，再做亞組分析，這樣得到的大數據非常有意義。

神外前沿：您希望針對小兒膠質瘤做更多檢測，找出更多亞型？

蔡煒嵩：對，並對比和成人的差別以及人種之間的差別，做出新的靶向藥的臨床實驗，這是我們未來的一個方向。

神外前沿：通過做全外，能獲得多大程度的收益？

蔡煒嵩：最直接的例子就是前面提到的那位膠質母細胞瘤患者，他最終得到了明確診斷，而且我們能夠得知這個分子亞型的生存期比成人EORTC26981臨床試驗的的數據更長一些，這在一定程度上減少了患者的焦慮。

之前大家都認為小兒膠質母細胞瘤預後特別不好，尤其是組蛋白信號通路突變的情況，然而組蛋白信號通路突變又分出亞型了，每個亞型並不一樣，這個亞型可能對於治療的反應更好，總生存期能達到兩年時間，我們能對整體預後有更好的把握，和家屬溝通更有依據。

神外前沿：另外也增加了尋找新的治療方式的可能性？

蔡煒嵩：是的，比如探討組蛋白去乙醯化酶抑制劑在這一類患者的治療中是不是有意義。

以後我們可能會通過和一些公司以及國外的Second Opinion探討，是否可以參加國外臨床試驗，拿到新的藥物給這個孩子做一些試驗性的治療，當然前提是過倫理審查。

神外前沿：近些年小兒神經系統腫瘤治療效果的進步體現在哪些方面？

蔡煒嵩：隨著手術技術比如術中磁共振、標記等方面更加成熟，術前診斷更明確，安全範圍內的最大切除比做得比以前更好了。

一方面，醫生和患者的意識都在提高，早期診斷更多了，有一些家長在孩子出現早期症狀便來就醫，一定程度上避免了較大腫瘤的出現。

另一方面，放射治療上我們採用的是全腦全脊髓照射，但是如果沒有鎮靜技術，三到四歲的孩子很難保證堅持治療。

現在我們有兒科的支持，也有兒童組的醫生、護士、技師對鎮靜技術的把握，保證3-4歲孩子全腦全脊髓照射治療能順利完成。

其次，髓母細胞瘤的治療中，無論是對於復發還是初治的患者，化療都有很重要的意義，但是以前很多神經外科醫生對化療沒有太多認識，隨著小兒腫瘤和神經外科的交叉，我們更多參與輔助治療工作，因為我們對小兒腫瘤化療的把握是非常好的。

目前，隨著髓母細胞瘤化療的跟上，生存率明顯上了一個台階。

另外從分子分型來說，我們對預後有更好的把握和預判。

神外前沿：也就是說，對於髓母細胞瘤和膠質母細胞瘤而言，panel是有局限性的，需要做全外對於小兒患者更是如此？

蔡煒嵩：對，因為小兒的整體發病率沒有成人那麼高，所以說我們對於一些信號通路的認識還不夠，全外提供的信息量更大。

神外前沿：分子分型對放療有影響嗎？

蔡煒嵩：目前沒有根據分子分型來確定放療劑量的差別，但是有些臨床試驗在探討這個問題，比如髓母WNT分型預後更好一些，那麼是不是可以適當降低放療劑量？但是目前指南給了劑量範圍，並沒有根據分子分型來做劑量調整的依據。

神外前沿：國內對於3-4歲放療爭議很大？

蔡煒嵩：我們中心按照美國的標準以3歲為界限，但是全國範圍內關於小兒腫瘤幾歲開始放療沒有指南性文件。

神外前沿：分子病理在醫生和患者中的接受程度如何？

蔡煒嵩：大家的接受程度肯定是越來越高的，但是因為費用比較高，所以目前不可能被全部患者接受。

所以一些家庭困難、認知程度達不到的需要多做一些溝通、普及工作。

2016年版WHO指南之後，分子檢測已經是必須要做的項目了，病理科也已經完全建立起了這個概念，但他們並不直接接觸患者，我們才是直接跟患者接觸的。

比如說我接診的那位患者，我們當初建議他做分子檢測，但患者堅持不做，拖了很久，甚至已經開始做放療了，後來多次溝通後他們才願意做的，這也造成了最初的誤診。

受訪者簡介

蔡煒嵩 中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科 副主任醫師，副教授，醫學博士。

美國南加州大學血液腫瘤專業博士後出站，香港大學研修任瑪麗醫院助理研究員。

碩士研究生導師、美國抗癌協會會員，國際小兒腫瘤專業學術委員，中華醫學會小兒腫瘤學組委員，中國抗癌協會多個分會委員，遼寧省醫學會醫療鑑定專家等職務。

擅長：腫瘤科常見病種的診治及小兒腫瘤，神經系統腫瘤的綜合治療。

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