基於DNA甲基化對腦膜瘤進行分類分級能幫助醫生更準確預判疾病

編譯：Mackaay 來源：腫瘤資訊

目前對於腦膜瘤的分級只基於WHO的組織學分型，缺少分子標誌物。

在一項基於綜合性腦膜瘤的遺傳學標誌物研究中發現，根據DNA甲基化表達譜，腦膜瘤能分成6個與臨床相關的分子組別。

與WHO分組相比，分子分組能更準確地對疾病進展進行預判，發現高危組別。

腦膜對整個中樞神經系統起著保護的作用。

在胚胎髮育時期，腦膜前體細胞起源於中胚層和神經嵴。

然而，腦膜細胞可能轉化，導致腫瘤發展的開始。

這些腦膜瘤是最常見的原發性顱內和脊髓腫瘤。

雖然80％的腦膜瘤顯示良性臨床行為，可以通過單獨切除術治癒，約20％復發後切除和需要額外的治療，如進一步手術，放射治療或全身化療。

組織病理學評估旨在確定有復發風險的患者。

在1928年的第一個國際公認的分類方法中，Bailey和Cushing鑑別出腦膜上皮，成纖維細胞和血管瘤的亞型，並且到今天，決定亞型的也僅基於組織學發現。

現有的WHO分類分為15種亞型和3級惡性腫瘤，但是其中一些診斷標準定義是模糊的，表明需要更可靠的標誌物。

對於其他類型的CNS腫瘤，分子表達譜已經鑑定了具有特徵性的不同亞型。

這些亞型中的許多與預後相關或能提供治療的目標，因此有助於臨床決策——例如，髓母細胞瘤和室管膜瘤中的表觀遺傳亞組，或瀰漫性膠質瘤中的IDH狀態。

然而，到目前為止，提出的腦膜瘤分子分級方案主要基於細胞遺傳學，並且沒有進入診斷程序。

其他研究調查了在低度和高度腦膜瘤之間不同的特異性甲基化位點，但尚未提出全面的風險分層系統。

研究已經確定端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變是腦膜瘤中的一小部分，與更高的復發風險和更短的進展時間有關。

然而，這些發現僅涵蓋幾個腦膜瘤，並且還沒有徹底地經過測試其與預後的相關性。

這項研究的目的是腦膜瘤的整個分子遺傳學的全面表征，以確定生物和臨床相關的亞群。

然後可以根據現有的組織學分類，將這些分子亞組合整合到精確分類方案中，以符合由更新後的腦腫瘤WHO分類方法。

該研究從497個腦膜瘤的發現隊列中分析了全基因組DNA甲基化譜，以及可能在組織學上模擬腦膜瘤變體的，其他309個軸外顱骨腫瘤樣本，包括孤立性纖維性腫瘤或血管外皮細胞瘤，神經鞘瘤，惡性周圍神經鞘瘤，脊索瘤，軟骨肉瘤，纖維性發育異常和血管母細胞瘤。

其他腫瘤包括膠質肉瘤，平滑肌肉瘤，神經纖維瘤和纖維瘤樣病變。

這些樣品用於測試是否可以根據DNA甲基化情況，能將其他從腦膜發生或浸潤的腫瘤從腦膜瘤中分離出來。

每個組織樣品足以進行甲基化分析和無監督聚類，且能將所有樣品分配給一個亞組，沒有樣品不確定。

儘管都是來自於中胚層，DNA甲基化數據的無監督聚類能清楚地將所有腦膜瘤與其他顱骨腫瘤分離。

單獨腦膜瘤的無監督聚類顯示出兩個主要的表觀遺傳組：A組和B組，進一步細分為A組四個亞組和B組兩個亞組。

這六個亞組被指定為甲基化分類。

上圖可以發現WHO I級腫瘤在MC ben-1，MC ben-2和MC ben-3中富集，以及WHO III級腫瘤在MC mal中富集，WHO II級腫瘤分散在所有甲基化類別中。

雖然初始聚類集中在原發性病變，但隨後分析了37例患者的原發性和匹配的復發性腫瘤。

該分析結果顯示，A，B組病例與復發相關性較好，有助於進一步評估甲基化譜的診斷和預後意義。

接下來使用定製的混合捕獲下一代測序工具對先前報告為含有53個腦膜瘤突變基因的497個腦膜瘤中的303個進行了測序。

已知的復發性突變（最常見的是NF2，其次是TRAF7和AKT1）在一些甲基化類別中顯著豐富。

在A組中，在67個MC ben-1腫瘤的42例（63％）中觀察到NF2突變（在該甲基化類別中顯著富集可變，p <0.0001）。

在MC ben-2亞組的74個腫瘤中，富集了5個突變：AKT1（24 [33％]，p <0.0001），SMO（5 [7％]，p = 0.0002），KLF4（11 [15％]，p <0.0001）和TRAF7 [49％]，p <0.0001）。

這一組腫瘤很少有NF2突變。

在MC ben-2外檢測到僅一個AKT1突變和五個KLF4突變。

MC ben-3在47例腫瘤的15例（32％）中顯示NF2突變（p = 0.4902）。

MC int-A在60例腫瘤的32例（53％）中攜帶NF2突變（p = 0.4382）。

在B組中，20例MC int-B腫瘤（p = 0.5479）和35例MC惡性腫瘤（p = 0.1841）11例（31％）發生7例（35％）NF2突變。

SUFU突變局限於B組，其中20個MC int-B腫瘤中的一個（5％）（p = 0.1841）和35個MC惡性腫瘤中的兩個（6％）（p = 0.0362）攜帶這種突變。

B組中五個TERT啟動子突變中的四個定位於B組腦膜瘤（p = 0.005，Fisher精確檢驗）。

在整個隊列中，樣本平均含有2.5個單核苷酸變體（SD2.15）或小缺失或插入（indel），表明相當低的變異頻率。

接下來分析了甲基化水平對WHO分級的預測能力，特別是發現隊列中的52例患者。

WHO I級，分子類型為中間甲基化類別（WHO I級MC int）的腦膜瘤患者的臨床療效優於僅基於組織學診斷的WHO I級腦膜瘤患者。

事實上，這些患者（WHO I級MC int）的結果與WHO II級腦膜瘤患者無差異。

類似地，WHO II級腦膜瘤患者分子指定為良性甲基化類別（WHO II級MC ben）的結果優於組織學定義的WHO二級腦膜瘤患者的平均結果。

因此，甲基化階段的分層預測無進展生存期比WHO分級具有更高的價值。

在聯合甲基化類別中，WHO分級沒有提供任何附加信息。

如何聯合甲基化類別在所有WHO級別中劃定具有不同預後的亞組，顯示了甲基化類對患者的分級的益處，並有可能大大減少治療不足或過度治療。

點評

基於DNA甲基化的腦膜瘤分類在臨床上能鑑別出更均一、更一致性的組，並且具有比WHO分類更高地預測腫瘤復發和預後的能力。

這裡介紹的方法可能對腦膜瘤患者分組到僅觀察或輔助治療組時非常有用。

未來，基於甲基化的腫瘤分類與腦膜瘤的診斷將和治療高度相關。

DNA methylation-based classification and grading system for meningioma: a multicentre, retrospective analysis

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30155-9/fulltext