天壇醫院邱曉光：中樞神經系統腫瘤放療及綜合治療熱點問題問答
文章推薦指數： 80 %
神外前沿訊，近日，放療醫師常見困惑及解答研討會暨2017年北京醫學會放射腫瘤學分會第三季度會議在京召開。
北京天壇醫院放療科主任邱曉光教授對國內神經系統腫瘤放療熱點問題進行了相關解答和精彩講解。
全文內容如下
本文已獲邱曉光教授審核修改
近年來中樞神經系統腫瘤分子分型診治進展較快，在開始對題目進行解答之前先簡單講解一下目前膠質瘤的分子分型情況。
首先根據年齡、是否全切除進行危險分組，其次根據分子病理進行預後分型，主要的分子病理包括：IDH、1p19q、TERT、MGMT，根據以上2者信息，決定後續治療模式。
1) 膠質瘤IV級（GBM）
最關注的是MGMT啟動子是否甲基化，伴有MGMT啟動子甲基化的患者應用TMZ（替莫唑胺，編者注）獲益更加明顯，同時，年齡也影響TMZ的應用效果, IDH是區分原髮膠母(pGBM)與繼髮膠母（sGBM）的最主要分子標誌物，倆者的預後也不同。
2) 膠質瘤II-III級
最重要的是TERT和IDH、1p19q，OS方面（IDH與1p19q）：IDH突變型+1p19q共同缺失> IDH突變型+1p19q無共同缺失> IDH野生型。
[1]OS方面（TERT和IDH）：TERTp-mut/IDH-mut組>TERTp-wt/IDH-mut組>TERTp-wt/IDH-wt組>TERTp-mut/IDH-wt組。
[2,3]
下圖是天壇醫院江濤教授世界首發的膠質瘤分子分型治療指南供大家參考。
[4]
一、女性，38歲，右額葉LGG(A)，GTR, WHOII,分子病理：1p/19q無雙缺失；IDH1/2突變型；TERT啟動子野生型；ATRX(+),MGMT啟動子無甲基化，下一步治療應選擇（ ）
A.觀察；B.放療；C.TMZ化療；D.Stupp方案（RT+CON-TMZ→TMZ輔助）
答：患者低級別膠質瘤，年齡≤40歲，全切術後，按最新NCCN指南，她無高危因素，可觀察，進展後再治療；更重要的是，分子分型也未見明顯不良因素，因此，首選A觀察。
[4]
二、55歲男性,左側中央前回LGG(O+A)，術前腫瘤最大直徑3cm, STR, WHOII,分子病理：1p/19q雙缺失；IDH1/2突變型；TERT啟動子突變型；ATRX(-),MGMT啟動子甲基化
1.治療模式應選擇（ ）
A.PCV化療；B.放療；C.TMZ化療；D.放療聯合TMZ化療方案；
2.靶區劑量應選擇（ ）
A.常規分次放療（CFRT）45-54Gy；B.CFRT 60Gy；C.SRT(伽馬刀.x刀.賽博刀等)；D.CFRT+SRT
答：患者功能區低級別膠質瘤，腫瘤較小，分子分型較好（1p/19q雙缺失；IDH1/2突變型；TERTp突變型；ATRX(-),MGMT啟動子甲基化）這種類型患者可長期生存，生存期可達15年左右。
但是年齡>40歲，不完全切除，術後放療（B）是合理選擇。
[4]放療聯合TMZ化療方案（D）與單純放療（B）無好的臨床數據對比，是次選。
關於放療劑量，EORTC228445和NCCTG/RTOG/ECOG6這兩項顱內LGG術後低劑量vs 高劑量放療的RCT研究顯示低劑量組與高劑量組的OS與PFS均沒有顯著差別，但這兩項研究均無分子分型分層的結果。
目前也沒有包含分子分型的RCT研究結果，推薦鄰近重要功能區域時常規分次放療（CFRT）劑量為45-54Gy，非功能區推薦CFRT60Gy。
三、28歲女性,左側顳葉海馬LGG(A)，STR，WHOII;分子病理：1p/19q無缺失；IDH1/2野生型；TERTp突變型；ATRX(+);MGMT啟動子甲基化，下一步治療應選擇（ ）
A.觀察；B.放療；C.PCV/TMZ化療；D.放療聯合TMZ方案
答：該患者為海馬部位的LGG，部分切除，分子病理：1p/19q無雙缺失,IDH1/2野生型，TERTp突變型，為預後最差的分子病理類型。
歐洲幾十個中心807例膠質瘤研究顯示：[2]，根據IDH與TERT啟動子突變狀態將膠質瘤分為不同的臨床亞群，均顯示OS方面：TERTp-mut/IDH-mut組>TERTp-wt/IDH-mut組>TERTp-wt/IDH-wt組>TERTp-mut/IDH-wt組,其中TERTp-mut/IDH-mu組的OS大於17年，TERTp-mut/IDH-wt組OS僅15.4個月。
我國天壇醫院單中心377例較低級別膠質瘤接受標準術後放療的預後分析[3]，分子分型對OS的預後作用類似，其中TERTp-mut/IDH-wt組OS僅27.7個月，與膠質母細胞瘤預後類似。
此類患者預後極差，已經達成共識，因此建議該類患者增加治療強度，以期待改善預後，放療聯合TMZ方案（D）很可能是最合適的方案，應首先推薦，B.放療是次選，天壇醫院正在開展較低級別膠質瘤TERTp-mut/IDH-wt者單純放療與Stupp方案二者的對比研究，期待相關結果。
四、76歲男性,右側丘腦膠質母細胞瘤，STR，術後偏癱，KPS=50
分子病理：IDH1/2野生型；TERTp突變型；ATRX(-),H3K27M(-);MGMT啟動子無甲基化，下一步治療應選擇（ ）
A.觀察；B.CFRT；C.TMZ化療；D.短程放療（40Gy/15f）±CON-TMZ→TMZ輔助；E.Stupp方案；F.CFRT或短程放療+阿瓦斯汀±CON-TMZ
答： CCTG(Canadian Cancer Trials
Group)III期臨床研究入組562例≥65歲GBM患者，隨機分為：短程放療組（n=281）VS短程放療+TMZ組（n=281），證明短程放療結合TMZ顯著提高了老年GBM的OS與PFS（p＜0.001()，且兩組生存質量相似。
伴有MGMT啟動子甲基化的患者應用TMZ獲益更加明顯，未甲基化患者未能從TMZ化療中獲益（p=0.055）。
[7]
結合分子分型指南[4]，本例丘腦膠質母細胞瘤，分子病理屬於常見的原發性膠質母細胞瘤(pGBM)，預後差，IDH野生型，患者年齡>65歲， MGMT啟動子無甲基化(pGBM)，建議首選短程放療（40Gy/15f）±CON-TMZ→TMZ輔助，次選Stupp方案。
患者KPS僅有50，耐受放化療差，最適合應用單純短程放療。
五、62歲女性,左枕葉膠質母細胞瘤，STR，KPS=80,分子病理：IDH1/2突變型；TERT野生型；ATRX(+),MGMT啟動子甲基化，下一步治療應選擇（ ）
A. Stupp方案；B.短程放療+CON-TMZ→TMZ輔助；C.CFRT或短程放療+阿瓦斯汀±CON-TMZ；D.TMZ同步放化療並腫瘤局部SRT推量
答：本例分子病理屬於常見的繼發性膠質母細胞瘤（sGBM），IDH1/2突變型；TERTp野生型；預後相對較好，成年GBM應首選標準Stupp方案，與MGMT啟動子是否甲基化無關。
六、8歲女性，鞍區（單發）生殖細胞瘤術後，GTR,腦脊液檢查未見腫瘤細胞，脊髓MRI無異常
1.最優治療模式是（ ）
A.僅放療；B.僅化療；C.「三明治」（化放化,序貫治療）
2.放療靶區應選擇（ ）
A.CSI+Ps(Primary site)；B.WBRT+Ps；C.WVRT+Ps；D.Ps；
3.Ps劑量應選擇（ ）
A.Ps≤40Gy+化療；B.Ps=50-54Gy+化療；C.Ps≤40Gy；D.Ps=50-54Gy；
答：2013第三屆國際CNS生殖細胞腫瘤論壇中關於生殖細胞腫瘤共識中，聲明22：基於當前的知識，顱內生殖細胞瘤患者應該接受放療來獲得治癒的機會；聲明23：對於局限的生殖細胞瘤，單純局部放療是不夠的，因此，放療至少應該包括腦室（如，至少全腦室放療）；聲明24：化療是有效的策略，對於局限的生殖細胞瘤可以減少放療的劑量。
[8]
該病例為單發生殖細胞瘤，手術是否完全切除不影響預後，下一步治療先放療後化療或者先化療後放療均可以，二者無差異，天壇醫院2000例GCTs治療經驗：「三明治」（化放化,序貫治療）最佳。
關於Germinoma放化療有如下共識:
1.以鉑類為基礎的化療加中等劑量放療為最佳治療模式
2.在聯合化療的基礎上，腫瘤局部放療劑量36-40Gy
3.對於單發Germinoma，採用WBRT+Ps或WVRT+Ps有爭議，我個人建議前者。
七. 10歲女性,尿崩，視力可，發育好，MRI示垂體柄增粗並強化，強化病灶最大徑0.5cm，血和腦脊液AFP(-)/β-HCG(-)，臨床考慮GCTs，下一步處理（ ）
A.定期複查；B.立體定向或開顱活檢；C.診斷性放療20Gy；D.試驗性化療
答：臨床高度懷疑生殖細胞腫瘤且腫瘤標誌物陰性時，如無法活檢，應建議定期複查，而不是20Gy的診斷性放療。
2013第三屆國際CNS生殖細胞腫瘤論壇中關於生殖細胞腫瘤共識中聲明17：α-fetoprotein和/或HCG水平(血清和/或腦脊液)低於國內標準閾值的患者需要行手術活檢來獲得顱內生殖細胞腫瘤的診斷，而不管影像表現如何。
[8]
八. 8歲男性，四腦室大細胞型髓母細胞瘤，GTR，標準危險度，分子病理：Group3型
1.治療模式放療靶區應選擇（ ）
A.僅放療；B.放化療結合；
2.CSI劑量應選擇（ ）
A.23.4Gy/13f+化療；B.30-36Gy/17-20f+化療；C.23.4Gy/13f；D.30-36Gy/17-20f；
答：髓母細胞瘤分子分型中，預後Group3< Group4< SHH< WNT9。
該病例為大細胞型髓母細胞瘤，分子病理：Group3型容易發生轉移，預後差.
關於治療模式，NCCN指南推薦:標準危險度MB: CSI 23.4Gy/13f+Ps(32.4 Gy/18f)+化療，但此類治療方案復發模式多為脊髓播散復發，考慮與CSI放療劑量較低相關，建議增大CSI劑量為30-36Gy/17-20f並化療,但目前無相關的RCT研究證據。
九.高級別膠質瘤（HGG）術後以下哪類患者適合短程放療？①部分切除或活檢②KPS<60③老年患者④MGMT啟動子無甲基化⑤原髮膠母（IDH-wt）
A.有以上任何一項生存不利因素；B.有以上任何二項生存不利因素；C.同時有②. ③二項生存不利因素；D.僅有③或②項生存不利因素;E.同時具有以上5項生存不利因素最適合
答：各個不利因素中，只要KPS‹60就可以考慮短程放療；如果同時具有：KPS<60、老年患者、MGMT啟動子無甲基化則更適合短程放療；如果同時具有以上5項生存不利因素最適合做短程放療。
首選E,次選C
十.肺腺癌5-10個腦轉移病灶，SRT與 WBRT應如何選擇？
A.僅SRT;B.僅WBRT；C>SRT+WBRT;D>需根據腫瘤全身控制情況，選擇SRT和/或WBRT；
答：NCCN指南中推薦>3個腦轉移灶可以行SRS或WBRT；對於一般狀況好，腫瘤體積負荷較低的患者推薦SRS。
對於腦轉移灶復發患者，如果全身腫瘤情況較穩定，可以採用手術、SRS、WBRT（如果既往未行WBRT時）、化療。
SRS：>3個腦轉移病灶行SRS適應徵包括：全身情況好、腫瘤總體積小（<15ml）、WBRT後復發。
SRT：其中，對於大病灶；病變更接近視路或腦幹時進行單次SRS的難度較大，對那些不適合單次SRS或者WBRT的患者來說，分次立體定向放療（SRT）是局部安全的治療措施，是WBRT和單次SRS之間的中間替代方案.
WBRT： 不適合行SRS/SRT患者可以行WBRT，但是需警惕認知副作用，目前為減少WBRT的認知副作用主要從以下2個方向入手：美金剛胺（RTOG 0614，III期）和海馬規避下的WBRT（RTOG 0933 II 期）。
RTOG 0614顯示美金剛胺組：遠期記憶力下降減少（24周）（P = 0.059），認知功能下降發生時間延長（HR 0.78 ,
95％ CI 0.62-0.99，P = 0.01），發生認知功能障礙幾率較低（24周）：53.8％ vs 64.9％。
但是，即便使用美金剛胺，仍有超過50％的患者在WBRT治療6個月後出現認知功能減退。
10RTOG 0933顯示海馬保護後HVLT延遲回憶下降率：7％（HA-WBRT）VS. 30％（WBRT），HVLT總體回憶惡化率：19％（HA-WBRT） VS.
52％（WBRT），更高的海馬 D100%預示認知能力下降，海馬規避區內只有 4.5％的轉移發生。
11迄今為止，HA-WBRT 對放療導致的認知結果的影響最顯著。
綜上所述，應根據腫瘤總體積、全身情況和以往治療情況選擇SRS、SRT或HA-WBRT（海馬保護下的WBRT）。
十一. 1-3個腎癌腦轉移病灶行SRT/手術GTR後還需要全腦放療嗎？
A.需要；B.不需要
答：這是一個關於腦部寡轉移灶經SRT或者手術全切後是否需要補充WBRT的問題。
目前NCCN指南推薦首選SRS，其次為WBRT。
SRS+/- WBRT：關於1-3 個腦轉移的III期隨機試驗12-15顯示，加用WBRT可以：提升局部控制（70％→90％），提升遠處腦部控制（DBC）（50％ →30％），但是損害神經認知功能且不影響OS。
因此對於新診斷的腦轉移瘤且適合SRS的患者，建議單一SRS作為首選治療，以便更好地保護認知功能和生活質量，治療後要密切隨訪。
手術+全腦放療：早期三項RCT研究16 17 18示對於單一腦轉移而言，全腦放療加手術治療可以獲益。
特別對於單一轉移瘤患者，KPS>70，無嚴重全身疾病，手術加全腦放療可以提高 LC（50 VS 20%，P< 0.02），也可以提高OS（MS 10個月 VS 4 個月，p< 0.01）。
MDACC開展了關於1-3 個轉移瘤手術後隨機進行
SRS VS.觀察的III期RCT，發現完全切除術後SRS明顯改善LC，但是DBM或OS無差異，較小的腫瘤（<2.5cm）表現出較高的LC率，由於沒有發現明顯毒性，較大的腫瘤可能受益於更高的SRS劑量。
NCCTG開展關於1-4個轉移瘤手術後隨機進行SRS VS.
WBRT的III期RCT，發現術後的WBRT和SRS之間的生存率沒有區別，雖然WBRT提高遠期LC，然而WBRT的QOL差（身體健康狀況），毒性更大，且治療療程長，使得系統治療延遲。
綜上所述，腦部寡轉移瘤切除術後行觀察、SRS、WBRT的局部控制率逐漸增高，但是毒性也相應增大。
因此推薦，腦轉移瘤SRT/手術全切後不建議行WBRT，手術GRT後可以根據腫瘤大小和位置選擇瘤床SRS或SRT。
作者簡介
邱曉光 教授、主任醫師，首都醫科大學附屬北京天壇醫院放療科主任。
現任中國醫師協會腦膠質瘤專家委員會副主任委員、首都醫科大學膠腦質瘤臨床診療與研究中心副主任等學術職務。
【參考文獻】
1.Cancer Genome Atlas Research N, Brat DJ, Verhaak RG, et al. Comprehensive, Integrative Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas. The New England journal of medicine. 2015;372(26):2481-2498.
2.Labussiere M, Di Stefano AL, Gleize V, et al. TERT promoter mutations in gliomas, genetic associations and clinico-pathological correlations. British journal of cancer. 2014;111(10):2024-2032.
3.Yang P, Cai J, Yan W, et al. Classification based on mutations of TERT promoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas. Neuro Oncol. 2016;18(8):1099-1108.
4.Jiang T, Mao Y, Ma W, et al. CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas. Cancer letters. 2016;375(2):263-273.
5.Slotman BJ, Kralendonk JH, van Alphen HA, et al. Hypofractionated radiation therapy in patients with glioblastoma multiforme: results of treatment and impact of prognostic factors. International journal of radiation oncology, biology, physics. 1996;34(4):895-898.
6.Shaw E, Arusell R, Scheithauer B, et al. Prospective randomized trial of low- versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(9):2267-2276.
7.Perry JR, Laperriere N, O'Callaghan CJ, et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. The New England journal of medicine. 2017;376(11):1027-1037.
8.Murray MJ, Bartels U, Nishikawa R, et al. Consensus on the management of intracranial germ-cell tumours. The Lancet Oncology. 2015;16(9):e470-e477.
9.Ramaswamy V, Taylor MD. Medulloblastoma: From Myth to Molecular. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017;35(21):2355-2363.
10.Brown PD, Pugh S, Laack NN, et al. Memantine for the prevention of cognitive dysfunction in patients receiving whole-brain radiotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neuro Oncol. 2013;15(10):1429-1437.
11.Gondi V, Pugh SL, Tome WA, et al. Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2014;32(34):3810-3816.
12.Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. Jama. 2006;295(21):2483-2491.
13.Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. The Lancet Oncology. 2009;10(11):1037-1044.
14.Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(2):134-141.
15.Churilla TM, Ballman KV, Brown PD, et al. Stereotactic Radiosurgery With or Without Whole-Brain Radiation Therapy for Limited Brain Metastases: A Secondary Analysis of the North Central Cancer Treatment Group N0574 (Alliance) Randomized Controlled Trial. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2017;99(5):1173-1178.
16.Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. The New England journal of medicine. 1990;322(8):494-500.
17.Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol. 1993;33(6):583-590.
18.Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer. 1996;78(7):1470-1476.
聯繫郵箱[email protected]；醫生和患者獲得更多幫助，請點擊左下角的閱讀原文註冊會員
