「真實案例」從一例脊髓腫瘤患者談神經系統腫瘤診斷的精準化趨勢

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作者：李子煌

腫瘤學博士

深圳市人民醫院放射腫瘤科副主任醫師

深圳市放射腫瘤學住培基地教學秘書

廣東省醫師協會放射治療醫師分會神經腫瘤專業組副組長

2017年中華醫學會放射腫瘤學分會膠質瘤放射治療指南編寫會執行委員

廣東省抗癌協會深圳市神經外科分會膠質瘤協作組委員

深圳市醫學會腫瘤專委會放射腫瘤學組委員

深圳市抗癌協會肺癌專業委員會委員

研究方向：中樞神經系統腫瘤及胸部惡性腫瘤的放化療

參與多項省市級課題研究，在國內外核心期刊以第一作者及共同第一作者發表專業論文多篇

案例

患者男性，27歲，2016年10月起出現腰骶部疼痛，伴雙下肢麻木，脊髓MRI提示腰骶部占位性病變。

2016年12月16日在外院全麻下接受「後路腰1-2髓內腫瘤切除+椎管擴大減壓形成術」，術後病理提示：腰1-2椎管內「高級別膠質瘤」，免疫組化：GFAP（+），Ki67 30%，P53（個別細胞陽性），CD34（血管陽性），EGFR（-)，MGMT（+），TopoII(少數細胞陽性），IDH1（-）。

術後患者恢復可，未及時接受放化療。

2017年2月17日複查脊髓MRI提示：腰1-腰3水平脊髓膨大，見團塊狀軟組織腫塊影，提示腫瘤復發可能。

頭顱增強MRI未及明顯腫瘤轉移徵象。

因此為行放化療收入我科，於我院行病理會診診斷為：間變型室管膜瘤，WHO III級。

免疫組化：GFAP（+），Ki67 30%，P53（5%+），Vimentin（+），IDH1 R132H（-），EMA（-），S-100（+）。

思考1：該患者兩次病理診斷不一致，怎麼辦？

我國2014版中國腦膠質瘤分子診療指南指出，有充分的證據表明，組織特徵相同或相似的膠質瘤可有不同的分子遺傳學背景，導致WHO分級相同的個體間的預後存在較大差異。

2016版WHO分類是一次革命性更新，首次引入分子遺傳學特徵的檢測，建立了聯合組織學表型和基因表型的新的診斷標準格式，提出當組織學和分子特徵出現不一致時，基因型對於診斷的價值勝過組織學，首次將分子特徵納入腦腫瘤診斷。

至此，腦腫瘤的診斷不僅應根據腫瘤的發生部位、細胞形態、排列方式、分化特徵、免疫表型和超微結構等進行組織學診斷，還應進行分子生物標記的檢測，給出基因表型的檢測結果。

因此，該患者目前僅有組織學和免疫表型的數據，還需要補充基因檢測數據，以進一步明確病理類型。

思考2：腦腫瘤的基因檢測如何進行？

2016版WHO分類建議根據IDH、1p/19q、ATRX和P53突變對瀰漫性膠質瘤進行分級。

異檸檬酸脫氫酶（IDH1）R132H位點突變出現於80%以上的低級別膠質瘤，包括星形膠質瘤、少突膠質細胞瘤、少突星形細胞瘤和繼發性膠質母細胞瘤，目前將該位點作為膠質瘤分型診斷的重要依據。

染色體1p/19q共缺失與II、III級少突膠質細胞瘤高度相關，少見於星形細胞瘤和膠質母細胞瘤，故目前將其作為少突膠質細胞瘤診斷的必要條件。

α地中海貧血/智力缺陷綜合徵X染色體連鎖基因（ATRX）突變主要見於WHO II和III級瀰漫性星形細胞瘤和WHO IV級繼發性膠質母細胞瘤中，對於鑑別毛細胞型和瀰漫性星形細胞瘤有重要價值。

基於IDH、ATRX和1p/19q，可將大部分膠質瘤分成各個獨立亞型。

目前現有的WHO標準對室管膜瘤分級還存在困難，在2016版WHO分類中，室管膜瘤亞型被重新定義，並增加了根據基因特徵定義的一個亞型「室管膜瘤，RELA融合基因陽性」。

同時，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）和我國的腦腫瘤相關指南都充分肯定了分子生物學標誌物對於腦腫瘤治療、預後判斷的價值。

如MGMT是一種DNA修復酶，對於高級別膠質瘤進行該因子的檢測有助於判定其對烷化劑的敏感性。

MGMT啟動子甲基化患者傾向於在替莫唑胺治療中獲益，對DNA烷化劑的耐藥率低，生存期可能更長。

1p/19q 缺失預示少突膠質瘤細胞瘤患者生存期較長，對放化療敏感，IDH突變對於低級別膠質瘤有很好的預測預後的價值。

因此，該患者的基因檢測不僅應涵蓋診斷所需的基因，還應包括後續治療和預後預測相關的基因檢測內容。

醫生將患者的組織標本送交基因檢測。

腦腫瘤分子檢測報告結果顯示：MGMT啟動子無甲基化；1p染色體雜合性完整；19q染色體雜合性缺失；IDH1基因 R132H、IDH2基因 R172K位點、TERT基因 C228T和C250T位點、以及BRAF基因 V600E位點突變均為陰性。

鑒於上述檢測覆蓋的基因不多，醫生再次選擇了全面509基因檢測，結果顯示，檢出6個基因的6個變異，分別為H3F3A、PTPN11，ATRX，FGFR1和RET5個基因的錯義或移碼突變，以及NOTCH4的基因擴增。

其中H3F3A的錯義突變被WHO中樞神經系統腫瘤分類2016用於瀰漫性中線膠質瘤的分子分型，ATRX的移碼突變會影響蛋白的功能，常見於WHO II/III級的星形細胞瘤或繼髮膠質母細胞瘤。

其他變異或未被COSMIC癌症體細胞突變資料庫收錄，或對蛋白功能的影響尚未明確。

至此，根據總體的基因型特徵及惡性生物學行為，該病例診斷更傾向為高級別膠質瘤。

患者於2017年2月23日（基因檢測結果未出）開始行術後輔助放療，並予以替莫唑胺140mg同步化療。

2017年4月2日治療結束複查顱腦+全脊髓MRI見腰1-腰3水平脊髓占位，較前略減小，強化程度較前減輕；左側側腦室后角可見異常信號影，增強掃描強化明顯，不排除轉移可能。

建議患者行全腦及其餘脊髓段放療，經與家屬溝通後，目前暫口服阿帕替尼抗血管治療，如病情進展再考慮行放射治療。

思考3：這例患者的基因診斷過程對我們有什麼啟示？

這例腦腫瘤患者在診斷過程中存在分歧，最終藉助全面509基因檢測產品的檢測結果得出了正確的診斷。

確診的過程體現了腦腫瘤診斷理念從單純組織學到組織學結合基因表型的進展歷程，使得診斷逐漸走向精準。

可惜的是，患者接受術後輔助治療時尚無基因檢測結果，從基因檢測結果看，患者對替莫唑胺的應答不佳，而臨床治療結果也證實了這一點，治療結束後雖原病灶有減小，但出現了新的轉移灶。

腫瘤是一種複雜的多基因疾病。

腦腫瘤種類繁多，涉及的突變基因複雜，兼之後續治療藥物選擇和預後判斷的需求，單一或少數基因檢測顯然難以滿足臨床需求，高通量高精準度地全面檢測與腫瘤發生、靶向治療和放化療以及預後相關的全部基因變異情況，是臨床精準治療的需求。

參考文獻：

1、 楊學軍. 從神經外科醫師角度解讀中樞神經細胞腫瘤組織學分類的發展. 中國現代神經疾病雜誌 2008，8（5）：376

2、 白潔等. 2016WHO中樞神經細胞腫瘤分類解讀. 中華放射學雜誌 2016，50（12）：1000

3、 中國中樞神經細胞膠質瘤診斷與治療指南（2015）.中華醫學雜誌 2016，96（7）：485

精準治療作為一個理想醫療模式，人們期待它能夠在腫瘤治療中儘快「施展拳腳」，而基因檢測正是實現腫瘤治療精準化的一個很好的「抓手」。

從上面的案例中，基因檢測在腫瘤中的作用已經展現了一二，2017年6月26日-27日，由上海市遺傳學會、上海市遺傳學會遺傳與分子診斷專業委員會、上海市醫學會分子診斷分會主辦的2017浦江遺傳與分子診斷產學研論壇，將在上海召開。

屆時，復旦大學附屬腫瘤醫院周曉燕教授將開展《遺傳性乳腺卵巢癌的基因檢測及臨床價值》的主題報告，同時復旦大學附屬華山醫院的關明教授將圍繞《骨髓增殖性腫瘤CALR基因檢測的臨床意義》進行主題報告，共同探討基因檢測的臨床應用。

會議日程如下：

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