因此，以德國海德堡大學學者為主的多國研究人員對102例組織學符合間變性毛細胞型星形細胞瘤的病例進行了DNA甲基化檢測，發現其中83例具有共同的甲基化表現，並伴有相似的分子遺傳學改變，他們將其命名為「基於DNA甲基化分類的具毛細胞樣特徵的間變性星形細胞瘤（DNA methylation class anaplastic astrocytoma with piloid features，MC AAP）」這一新的膠質瘤類型。

圖1 甲基化450k晶片對102例組織學符合間變性毛細胞型星形細胞瘤的病例（黑色）檢測結果。

通過t-SNE（可視化降維非監督聚類）分析，並將158例已行甲基化分類檢測明確類型的膠質瘤作為對照（參考）病例（其它顏色，不同顏色代表不同的腫瘤）。

發現102例中有83例構成一組，其中僅混有少量參考病例，作者將這一組病例命名為MC AAP。

其餘19例依據甲基化分類檢測結果歸為其它類型的膠質瘤。

參考病例腫瘤類型有：GBM G34（IDH野生型-H3G34突變型膠質母細胞瘤），DMG K27（H3K27M突變型瀰漫性中線膠質瘤）; GBM MID（IDH野生型-中線部位膠質母細胞瘤）， GBM MES（IDH野生型-間葉型膠質母細胞瘤），GBM RTK I（IDH野生型-RTK I型膠質母細胞瘤），GBM RTK II（IDH野生型-RTK II型膠質母細胞瘤）， PXA（（間變性）多形性黃色星形細胞瘤），DLGNT（瀰漫型軟腦膜播散型膠質神經元腫瘤），PA SUP（大腦半球狀毛細胞型星形細胞瘤/節細胞膠質瘤），PA MID（中線部位毛細胞型星形細胞瘤），PAPF（後顱窩毛細胞型星形細胞瘤），DNET（胚胎髮育不良性神經上皮瘤）。

圖2 MC AAP的臨床特點：AAP最常發生在後顱窩（74%），其次為大腦半球（17%）和脊髓（7%）；患者的中位年齡為41.5歲；63%為原發病例，4%前驅有高級別病變，12%前驅為低級別病變，21%前驅病變級別未知。

圖3 AAP的組織學特點，納入的參數有：形態（morphology），包括以毛細胞樣成分為主（mainly piloid）、含膠質母細胞瘤樣成分（at least focally GBM like）、含多形性黃色星形細胞瘤樣（at least focally PXA like）；細胞密度（cellularity）；核多形性（nuclear pleomporphism）；核分裂像數（mitoses）；壞死（necrosis），並是否為柵欄狀（palisading）；血管改變（vascular changes），包括肥大/多層（hypertrophy/multilayering）或腎小球樣（glomeruloid endothelia）；嗜酸性顆粒小體或Rosenthal纖維（eosinophilic granular bodies or Rosenthal fibers）；生長方式（infiltration pattern），包括瀰漫性（diffuse）、局限性（obvious demarcation）或無法判斷（not evaluable）。

圖4 舉例示MC AAP的組織學與免疫組織化學特點（不同病例）：a HE切示瘤細胞中等密度，中度多形性，核分裂象可見（白色箭頭），並見嗜酸性顆粒小體（黑色箭頭）與Rosenthal纖維（白色星號）；b 示腎小球樣血管增生；c 具有大量毛樣瘤細胞的AAP，伴有斑片狀壞死（左下方）;d ATRX瘤細胞核表達缺失，而血管內皮細胞和炎症細胞則保留；e H3K27M瘤細胞核陽性表達; f IDH1 R132H瘤細胞陰性表達。

圖5 甲基化檢測結果獲得的DNA拷貝數圖譜。

a 為1例發生於後顱窩的PA的DNA拷貝數情況，藍色箭頭示該例發生了KIAA1549-BRAF基因融合，而幾乎沒有其它的拷貝數異常；b 為1例MC AAP，藍色箭頭示發生了KIAA1549-BRAF基因融合與CDKN2A/B缺失，同時還發現了大量的基因擴增或缺失現象；c 為45例PA的DNA拷貝數情況，圖譜示較高比例的病例發生了KIAA1549-BRAF基因融合（藍色箭頭），而獲得整條染色體的情況及包括缺失在內的其它染色體異常罕見；d 為83例MC AAP的DNA拷貝數情況，圖譜示小部分病例發生了KIAA1549-BRAF基因融合（藍色箭頭），大部分病例發生了CDKN2A/B缺失（藍色箭頭），同時觀察到大量染色體獲得或缺失情況，特別是12q與17q的獲得，1p、8p和19q的缺失或獲得，9p的缺失或其它複雜的改變。

圖6 MC AAP的分子遺傳學變化特點。

H3F3A，BRAF，IDH1，IDH2和TERT啟動子突變情況由Sanger法測序提供；NF1，BRAF，FGFR1，KRAS，NRAS，HRAS，NTRK2和PTPN11等MAPK通路相關基因變化情況由高通量基因測序檢測提供。

由圖可知：80%的病例有CDKN2A/B的缺失；75%的病例存在MAPK通路的基因改變，多為KIAA1549-BRAF融合（20%）、NF1突變（30%）或FGFR1突變（19%）；45%的病例ATRX缺失。

此外，近半數的病例存在MGMT的啟動子甲基化（閾值8%）。

圖7 中圓點病例與圖1相同，藍色圓為102例組織學符合間變型毛細胞型星形細胞瘤（APA）的病例，其它顏色圓為158例參考病例；黑色三角為來自26位患者的29例毛細胞樣低級別膠質瘤的TCGA病例。

t-SNE分析示TCGA病例中有10例（來自7名患者）分布在MC AAP中，14例分布在低級別膠質瘤中，餘5例分布在膠質母細胞瘤中。

（備註：圖中病例的腫瘤分類基於甲基化檢測結果）。

圖8 示MC AAP的預後情況。

a 生存分析顯示MC AAP的預後與IDH突變型膠質母細胞瘤相近；b 示存在MAPK通路基因異常的MC AAP預後更好；c 示MGMT啟動子甲基化與預後沒有明顯關係；d 示ATRX缺失也與預後無明顯關係。

圖9 AAP的病理診斷與鑑別診斷。

對於具有間變特徵和毛細胞樣特徵的膠質瘤、幕下的膠質母細胞瘤、大於30歲的PA和復發的PA，需考慮到有無AAP的可能。

但是，AAP需通過免疫組化與分子檢測鑑別PA、多形性黃色星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、K27M突變型瀰漫型中線間質瘤與IDH突變型膠質瘤。

小結：本文通過甲基化檢測行腫瘤分類，提出了一種新的膠質瘤類型，即MC AAP。

MC AAP好原發於中青年人的後顱窩，也可繼發於低級別膠質瘤。

其組織學表現伴有間變特徵的毛細胞型星形細胞瘤，具有共同表觀遺傳學改變，常有MGMT啟動子區的超甲基化，分子遺傳學常有NF1，BRAF或FGFR1等MAPK通路異常及CDKN2A/B 與ATRX缺失。

田素芳摘譯之作，解釋權歸原文所持，如有異解，歡迎指正！

（原文連結 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-018-1837-8）

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