PGS的迷局：胚胎嵌合體

胚胎嵌合體（Mosaicism）是指胚胎的組成細胞中具有2種或以上含有不同染色體組成的細胞系。

在人類輔助生殖技術的早期胚胎中非常常見，其中囊胚嵌合體現象至少占30%。

這些胚胎的發育潛能怎麼樣？是直接丟棄？還是嘗試移植？他們終究有沒有可能生下健康的寶寶？

PGS的迷局：胚胎嵌合體

胚胎植入前遺傳學篩查（PGS）是指對不明原因助孕失敗、復發流產，胚胎非整倍體高風險的患者，採用體外受精方式形成胚胎，在移植入子宮前進行染色體分析，選擇染色體信號正常的胚胎植入子宮，以期提高試管嬰兒的成功率。

這一技術隨著現代分子遺傳技術的發展也在不斷改進，但與此同時，針對PGS的爭議也從來沒有停止過。

（圖：胚胎活檢的不同階段示意圖）

PGS 2.0的到來

早期版本的PGS是採用發育第3天卵裂期胚胎活檢+FISH檢測技術，也稱為PGS 1.0，目前已經被證實沒有改善試管嬰兒臨床結局，基本已經被棄用。

此後，研究人員改進了PGS的策略和方法，採用囊胚期滋養外胚層活檢+生物晶片技術或高通量測序技術進行遺傳學檢測和診斷，這也被稱為PGS 2.0。

PGS 2.0避免了卵裂期活檢對胚胎髮育潛能的損傷，同時結合高通量基因檢測技術全面分析胚胎整個染色體組成情況，能夠更加全面的預測胚胎的發育潛能。

目前，已有3篇隨機對照研究（RCT）證明PGS 2.0可以改善年輕患者試管嬰兒臨床妊娠結局；在高齡患者中，也有多篇研究提示PGS 2.0明顯提高種植率，降低流產風險。

但是這些對高齡患者的研究結果的報導，大多忽略了從起始周期計算妊娠率的概念。

高齡婦女低獲卵率、低優質胚胎率，低囊胚形成率，高移植取消率，都被排除在統計之外，掩蓋了高齡婦女PGS的弊端和風險，這種統計的偏倚，也是人們至今無法真正接受高齡婦女PGS的原因。

（圖：PGS後胚胎的種植率與年齡因素無關，來源於Munne,Fertil Steril,2016）

PGS的爭議性

PGS 2.0的到來，雖然規避了PGS 1.0的諸多不足，但是並沒有終結人們對PGS技術的爭論。

反對一方認為：PGS並不提高累計妊娠率；甚至可能降低累計妊娠率，因為檢測的準確率不是100%，可能導致具有發育潛能的胚胎被丟棄，比如嵌合體胚胎。

支持一方則堅持：PGS提高每次胚胎移植的種植率，降低流產率，縮短受孕時間。

問題的焦點似乎又落到了「嵌合體」這一胚胎髮育的迷局中。

（圖：不同發育階段胚胎嵌合體示意圖）

複雜的胚胎嵌合體

嵌合體（Mosaicism）是胚胎的組成細胞中具有2種或以上含有不同染色體組成的細胞系，在人類輔助生殖技術的早期胚胎中非常常見，其中囊胚嵌合體現象至少占30%。

早期的分子遺傳學技術如qPCR、array等對胚胎的嵌合體診斷精度不足，可能導致許多低嵌合體比例的胚胎被不合理地丟棄。

雖然目前的NGS技術的應用可以檢測到～20%以上的異常嵌合狀態，但是局部取材部位的偏差也可能引起診斷的錯誤。

胚胎染色體嵌合通常來源於受精後合子的有絲分裂錯誤，根據嵌合類型的不同，可分為：

1.非整倍體/非整倍體嵌合：

即不同細胞系雖然染色體組成不同，但是均為染色體非整倍體，只是涉及不同染色體或倍性不同。

這種類型嵌合胚胎一般不能發育為健康胎兒，對PGS診斷影響小。

2.整倍體/非整倍體嵌合：

即部分細胞系染色體組成正常，而另一部分細胞系存在染色體非整倍體。

這類型嵌合體胚胎髮育潛能存在不確定性，對PGS的診斷影響較大。

囊胚活檢通常獲取4~10個滋養外胚層細胞，其嵌合比例不能完全代表剩餘胚胎細胞的嵌合比例，所以，PGS中診斷為嵌合狀態的胚胎其發育潛能存在不確定性。

最近中信湘雅生殖醫院的研究發現，活檢<4個細胞完全不會影響囊胚的發育潛能，但這樣取材局限的風險就加大了。

嵌合體胚胎的轉歸

嵌合體胚胎的確切轉歸還不是很清楚，目前也無法預測。

2015年在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一篇文章，研究者對PGS中沒有完全整倍體胚胎的18個患者移植了嵌合體胚胎，獲得6例健康活產。

這篇報導說明了嵌合體胚胎仍有部分具有健康發育潛能。

隨後，越來越多的文章報導了嵌合體胚胎雖然種植率降低，流產風險增加，但是仍然有一定比率的健康活產率。

嵌合體胚胎轉歸正常的機制推測可能有：正常細胞的優勢生長、異常細胞自我糾正等，但是其確切機制目前還不清楚。

PGS胚胎的診斷

考慮到胚胎嵌合體仍然有活產的可能，PGS 對胚胎的診斷也不再是「非黑即白」，而多了一個「灰區」需要被考慮，即嵌合體。

所以，在臨床PGS診斷報告胚胎的檢測結果應該分為：

• 整倍體（Euploid）：具有高的種植髮育潛能；

• 嵌合體(Mosaic)：相對於整倍體胚胎，流產風險增加，種植潛能下降（但不是0）；

• 非整倍體(Aneuploid)：種植髮育潛能極低，極高的流產風險或出生缺陷風險，活產率接近於0。
  
  

（圖：胚胎PGS檢測結果分類）

總結

正是由於嵌合體胚胎髮育潛能的不確定性，當PGS周期中沒有可移植胚胎時，在充分遺傳諮詢的基礎上，了解移植後可能的不良結局，可以選擇在一定風險基礎上嘗試移植，畢竟這仍然還是存在活產希望的。

本文作者：劉嘉茵、沈鑒東

醫學博士，博士生導師

婦產科教授，主任醫師

江蘇省人民醫院生殖中心主任

南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室副主任