反覆種植失敗的遺傳學問題

試管嬰兒技術成功的評估指標是活產率，高質量的實現標準包括單胎、足月、活產、健康、安全和舒適。

反覆種植失敗也是一種不良生殖結局，和復發性流產一樣，存在複雜而模糊的病因機制，其中遺傳學問題是需要考慮的因素。

反覆種植失敗的遺傳學問題

反覆種植失敗（RIF）是IVF過程中最棘手的問題之一。

種植失敗的定義為：胚胎移植後，≥5周超聲波未見孕囊。

反覆種植失敗的定義存在較多的版本和爭議，依據IVF/ICSI周期數和移植的高評分胚胎數而定。

近年來單胚胎移植和單囊胚移植策略的變化，將影響這個定義。

因此近期建議將2個連續的IVF、ICSI 或 FET周期之後，累計移植的胚胎數卵裂期不少於4枚，囊胚不少於2枚作為標準。

RIF的原因，理論上可以有：

①胚胎缺陷；

②子宮內膜容受性低下；

③多因素效應。

實際上，診斷病因十分困難。

反覆種植失敗和復發性流產可能是一個連續過程的不同階段，共成為「反覆生育失敗」，治療的觀念和途徑相同，所以在缺少好的研究模型的情況下，可以用復發性流產的病因來推理反覆種植失敗的原理。

胚胎的遺傳性缺陷是RIF的重要原因。

1、胚胎缺陷的診斷目前是以胚胎染色體非整倍體為指標的，微缺失和單鹼基突變與RIF的診斷尚無相關依據。

根據既往的對胚胎染色體採用FISH技術的研究，形態看似「正常」的胚胎，其非整倍體的發生率高達~50%，和自然流產的絨毛細胞染色體非整倍體率相似。

因此對RIF的患者，認為有指證進行胚胎植入前的遺傳學篩查（PGS）。

目前發展的單細胞高通量基因晶片技術和二代測序技術已經基本取代了傳統的FISH 技術，可以對23對（24條）染色體進行全染色體組的分析。

基於現代基因組檢測技術，PGS對RIF的應用指證又提出討論，認為可能提高對非整倍體胚胎的診斷效率，報導PGS的胚胎著床率可高達70%，在我們中心的對反覆流產和反覆種植失敗患者的PGS，可獲得~60%的持續妊娠率。

但是PGS是否提高因高齡引起的反覆種植失敗的活產率仍然存在很大爭議。

2、近年來，細胞代謝過程中釋放的游離DNA檢測技術，成為產前無創診斷的重要進展。

同樣胚胎髮育過程中釋放的游離DNA的應用研究得到重視。

從卵泡液、囊胚腔液、和胚胎培養液中分別檢測出遊離基因組DNA和線粒體DNA，發現這些DNA的拷貝數和比例關係，與胚胎的形態學、囊胚形成率及妊娠率之間存在明顯的相關性，提示這一技術很可能成為無創胚胎選擇的重要方向，解決遺傳學RIF的診斷問題。

3、近年來發展的Time-Lapse Monitoring（TLM），已經在臨床上得到應用，研究發現胚胎髮育的時空規律可以作為預測和選擇胚胎的依據。

這些研究已經從胚胎形態學的指標，找到遺傳學和表觀遺傳學的變化證據，從基因表達的視角，證實胚胎髮育各階段速度的精確性調控。

但是目前尚未形成獨立的診斷標準，等待臨床大數據的分析結果才能定論。

4、RIF的研究中對子宮內膜的因素非常重視，其中許多與血栓形成傾向、內膜局部免疫學改變、自身免疫性疾病等有關的因素，實際上仍然是遺傳學問題。

包括V 因子Leiden 基因突變, 亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) 基因變異, 凝血酶原基因突變，抗凝血酶基因突變，蛋白C和蛋白S 缺陷，以及NK免疫球蛋白樣受體基因多態性與HLA-C基因型變異，成為RIF的潛在原因。

5、目前的研究發現，精子的某些基因轉錄和表觀遺傳學調控可能影響胚胎的表型和發育潛能。

RIF的遺傳學原因是ART技術最終要攻破的堡壘。

究竟是胚胎原因還是內膜原因，目前是個無解的難題，需要進行深入的研究。

本文作者：劉嘉茵

醫學博士，博士生導師

婦產科教授，主任醫師

江蘇省人民醫院生殖中心主任

南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室副主任

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（微信號：puheyunyu）