自身免疫抗體陽性的擔憂

在不孕不育和試管嬰兒檢查中，少不了各種自身免疫抗體的檢測，例如抗甲狀腺抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體、抗子宮內膜抗體等，它們的陽性結果可能預示著體內產生了損害正常組織的抗體。

幾個抗體共同陽性，可能提示我們得警惕自身免疫亢進的病理狀態。

自身免疫抗體陽性的擔憂

隨著生殖免疫學研究的發展，人們已認識到免疫因素是引起不孕和復發性流產的重要因素之一。

人類許多疾病歸因於免疫過程的自我損傷，例如免疫性卵巢炎引起卵巢功能不全、抗心磷脂抗體綜合徵造成復發性流產、橋本氏甲狀腺炎導致甲減，等，自身免疫抗體是診斷的標誌。

很多中心在進行試管嬰兒治療前，常規篩查各種自身免疫抗體，包括抗精子抗體、抗心磷脂抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體、抗透明帶抗體等，以評估懷孕的安全性。

輔助生殖技術經過三十多年的發展，成功率的影響因素得到比較充分的研究。

有研究檢測了反覆體外受精（IVF）失敗患者免疫表達譜。

發現14/17例患者中至少有1個抗體陽性。

許多不孕、復發性流產、和反覆種植失敗的患者，對自身免疫抗體檢測的陽性，非常敏感和焦慮。

目前，國內市場和醫院提供的自身免疫抗體檢測，除了抗核抗體（ANA）、抗心磷脂抗體（ACA）甲狀腺抗體（A-TG）、抗β2球蛋白抗體1（Anti-β2GP1）等項目有相對可靠的有批准文號的試劑檢測藥盒，而其它抗體的檢測均無肯定的準確性，只是提供參考。

無論哪種檢測，為了減少誤差，陽性者仍然需要複查

一、一個抗體對輔助生殖技術的影響

1、抗精子抗體（AsAb）

既往一些研究對AsAb在女性血清主要類型的IgM和占精子表面主要類型的IgG、IgA，與卵子成熟度、受精率、卵裂率、優胚率的關係的分析發現，AsAb陽性者行IVF的受精率和卵裂率顯著低於抗體陰性患者，而兩組之間的卵子成熟度和優胚率均無明顯差異，但也有研究表明女性患者體內的AsAb對胚胎著床及著床後的發育影響不大。

通過對16篇有效的薈萃分析文章統計顯示，精液中AsAb陽性IVF妊娠失敗風險的比值比是1.22，卵胞漿內單精子顯微注射（ICSI）妊娠失敗為1.00，總體為1.08。

表明AsAb陽性組和陰性組相比，IVF臨床妊娠率沒有顯著差異。

也有研究比較了不孕夫婦精液、血清、卵泡液中AsAb的濃度和IVF結局之間的關係，結果證實不同濃度組AsAb陽性患者受精率和妊娠率均沒有差別，提示精液，血清，卵泡液中AsAb水平和IVF妊娠結局可能無關。

2、抗卵巢抗體（AOAb）

AOAb是一種對卵巢顆粒細胞、卵母細胞、黃體細胞和間質細胞的自身抗體，產生原因尚不清楚，有研究用ELISA方法測定IVF患者血清中不同類型AOAb發現各類抗體均顯著升高，提示促排卵藥物的作用及反覆多次卵巢穿刺均可能導致AOAb的產生。

有報導初次接受IVF-ET治療的患者，AOAb抗體陽性者的妊娠率為10.53%，明顯低於抗體陰性者的31.72%。

3、抗子宮內膜抗體（EMAb）

EMAb 是一種以子宮內膜為靶細胞並引起一系列免疫病理反應的自身抗體，產生原因與異位子宮內膜的刺激及機體免疫內環境失衡有關。

EMAb也是子宮內膜異位症的標誌性抗體。

對不明原因不孕女性行IVF妊娠結局的分析，EMAb陽性組與陰性對照組之間生化妊娠率差異無顯著性，抗體陽性組流產率顯著高於陰性對照組，持續妊娠率也低。

提示EMAb主要干擾了胚胎種植過程從而降低了持續妊娠率。

4、抗心磷脂抗體（ACA）

ACA是一組研究最多的針對各組磷脂的自身抗體，常與反覆自然流產、胎兒生長受限(FGR)、死胎、先兆子癇以及栓塞性疾病密切相關，即抗心磷脂抗體綜合徵(APS)。

ACA通過作用於胎盤血管內皮細胞的膜磷脂，使前列環素合成釋放減少，干擾血栓調解素及纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放，抑制抗凝血酶Ⅲ及抗凝血蛋白Ⅰ，降低蛋白C和蛋白S對V因子的滅活等多種病理機制，導致血栓形成，子宮供血與供氧不足，從而引起不孕、早期流產或IVF反覆種植失敗。

ACA陽性明顯影響IVF的結局，其可能機制是ACA能夠導致血栓形成，使得胚胎移植部位的血供減少，且ACA作用於滋養層表面的磷脂依賴抗原，引起不同滋養細胞之間磷脂粘附分子斷裂，使合體滋養層細胞層形成不足，降低IVF的妊娠率。

二、多個自身免疫抗體對輔助生殖技術的影響

觀察在3種自身免疫抗體ACA、AOAb、ASAb共同存在時IVF的妊娠率，發現陽性抗體種類越多，其妊娠率越低，3種抗體可能通過不同機製作用於胚胎著床及著床後的早期發育階段，共同來降低IVF-ET的成功率。

另一項研究觀察了4種自身免疫抗體ACA、ATA、HCG抗體（HCGAb）和EMAb對IVF結局影響，抗體陽性組雖較陰性對照組的臨床妊娠率、胚胎種植率低，但差異無顯著性，然而各抗體陽性組流產率均高於陰性對照組，持續妊娠率均低於陰性對照組。

上述兩項研究表明多個自身免疫抗體陽性患者可能使IVF妊娠率降低，流產率升高。

對抗體陽性患者，適當行抗免疫治療，如免疫抑制劑等，是否可以提高IVF-ET妊娠率？有報導52例血清非特異性抗體陽性患者，其中包括ACA、ANA、抗雙鏈DNA抗體、類風濕因子和狼瘡抗體，服用強的松10mg/d，阿司匹林100mg/d，在52個促排卵周期的前一月即開始應用，結果IVF臨床妊娠率為32.7%，妊娠併發症均沒有增加。

提示IVF周期治療前應用強的松免疫抑制劑和阿司匹林抗凝因子可以提高反覆IVF失敗且多個抗體陽性患者的妊娠率。

三、自身免疫抗體對輔助生殖技術結局的影響以及分析

作者檢索了南京醫科大學第一附屬醫院臨床生殖中心2012~2013年7,827個IVF周期（年齡小於40歲，FSH小於10 U/L）的臨床數據，分析了ASAb、AOAb、EMAb及ACA 4種抗體與臨床妊娠率和流產率關係。

結果發現：

（1）任一種抗體陽性與陰性組比較臨床妊娠率及流產率差異均無統計學意義；

（2）2種抗體ASAb和EMAb陽性組臨床妊娠率顯著高於陰性組，兩組流產率沒有差別；AOAb和EMAb陽性組臨床妊娠率顯著高於陰性組，而流產率顯著高於陰性組。

（3）3種抗體ASAb、AOAb和EMAb陽性組臨床妊娠率顯著高於陰性組，陽性組流產率顯著高於陰性組。

分析可能的原因是：本中心對於多個抗體陽性患者行IVF治療時，在周期開始前常規應用強的松直至妊娠3個月，應用強的松可能降低了多個抗體在IVF治療周期中的陽性比例，從而可能通過IVF提高了多個自身免疫抗體陽性患者的臨床妊娠率，但是這部分患者的流產率仍然沒有得到改善。

目前對這類患者採用的低分子肝素注射，在臨床上獲得良好效果；羥氯喹等口服藥物也普遍有取代強的松的趨勢，還需要更多的臨床實驗證實。

總之，自身免疫抗體對輔助生殖技術存在多方面影響，大多數研究認為，自身免疫抗體對輔助生殖技術存在許多負面作用，影響卵子發育、受精、種植等重要環節。

多個抗體陽性的患者流產率顯著升高，免疫學作用機理複雜多變，我們應對於多個自身免疫抗體陽性患者重點關注，及時干預，從而提高妊娠率，減少流產率，同時對於單一抗體陽性患者避免過度治療。

本文作者：劉嘉茵、侯振

候振

醫學博士，副主任醫師

江蘇省人民醫院生殖中心

劉嘉茵

醫學博士，博士生導師

婦產科教授，主任醫師

江蘇省人民醫院生殖中心主任

南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室副主任

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