IVD產品經理系列—尋找特檢項目（7）下篇

2015年，復旦大學附屬婦產科醫院上海集愛遺傳與不育診療中心與復旦大學附屬兒科醫院攜手，成功應用胚胎植入前診斷技術(第三代試管嬰兒技術)，誕生了我國首例成功阻斷遺傳性疾病「X-連鎖重症聯合免疫缺陷病」的試管嬰兒，經復旦大學兒科醫院檢查，目前該新生兒體重3700克，免疫功能正常，各項身體指標良好。

2016年，中國幹細胞集團聯合復旦大學附屬兒科醫院，成功為7個月大的小患者千千進行了臍帶血造血幹細胞移植。

此免疫缺陷病為「白細胞黏附缺陷症Ⅰ型」，是國內首例臍帶血移植治療罕見基因缺陷症獲得成功！

2017年，深圳兒童醫院免疫科確診國內首例XMEN免疫缺陷病，截至目前全世界僅報導13例，本例XMEN系中國首例報導。

那麼，免疫缺陷病的市場到底在哪裡？

節選《原發性免疫缺陷病的產前診斷和出生篩查》中華實用兒科臨床雜誌

這一篇小編將為大家帶來特檢項目的推廣應用—產前診斷PND和出生篩查NBS。

什麼是產前診斷PND？

PND是指通過一定的技術手段在胎兒期及時診斷疾病，為患病胎兒的父母提供選擇，及時終止妊娠或出生後進行早期干預，以期達到優生優育，改善疾病預後。

常見的疾病種類包括染色體數目異常、神經管畸形、器官發育畸形及代謝異常等。

PND檢測方法可分為無創和有創2大類。

無創操作包括影像學檢查(超聲)、母

體血清標誌物檢測(甲胎蛋白、人絨毛膜促性腺激素等)，近期興起的新技術有通過檢測頸半透明度篩查21三體綜合徵，從母體循環血中提取胎兒細胞進行進一步檢測等。

有創性操作主要包括3種：絨毛取樣術、超聲引導下羊膜穿刺術及臍帶血穿刺術。

什麼是出生篩查NBS？

新生兒NBS作為PID早期診斷的重要手段之一，旨在患病新生兒出現症狀前明確診斷，以便及時干預和治療，從而改善PID患者的預後。

目前PID的NBS在美國及歐洲各國逐漸普及，並已取得一定的成果，其中，SCID的NBS的成果最為顯著，採用的篩查手段為檢測T淋巴細胞受體切割環(TREC)。

2016年遍布23個州、哥倫比亞區及納瓦霍族保留地，70%以上的美國新生兒生後接受了SCID篩查，因此，美國衛生與人類服務部建議將新生兒SCID篩查納入常規疾病篩查項目。

從2000年起，Douek等 首次建立了通過反轉錄聚合酶鏈反應(PCR)方法檢測外周血單個核細胞TREC含量的方法，相關的DNA技術及篩查方法不斷進步，目前絕大部分地區採用實時螢光定量聚合酶鏈反應(qPCR)的方法檢測直徑3．2 mm的新生兒末梢血干血斑TREC含量。

各個地區的檢測方法大同小異，包括受檢干血斑的大小、是否同時檢測參照基因及界值的劃定等。

目前國際上多地區採用的篩查流程見上圖。

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原發性免疫缺陷病PIDD在產前診斷PND的應用

作為產品經理，在藍海市場定位產品的推廣方式和切入時機，是最至關重要的，今天小編將為大家帶來產前篩查和新生兒篩查層面的市場應用推廣。

小編開篇提到了一個特別的新聞，復旦大學附屬婦產科醫院上海集愛遺傳與不育診療中心與復旦大學附屬兒科醫院攜手，成功應用胚胎植入前診斷技術(第三代試管嬰兒技術)，誕生了我國首例成功阻斷遺傳性疾病「X-連鎖重症聯合免疫缺陷病」的試管嬰兒。

這篇文章於2017年分別被文匯報、新浪新聞、網易新聞、搜孤新聞、鳳凰新聞、中國新聞網、東方網、健康界、基因谷等多方媒體報導。

產前篩查，當下市場最火的項目便是產前無創篩查，據衛計委提出的《高通量基因測序產前篩查技術管理規範（修改稿）》可以看出，常規婦產市場，無創產前篩查僅局限於三種常見胎兒染色體非整倍體異常即21三體綜合徵，18三體綜合徵，13三體綜合徵。

但衛計委提出的《高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷和篩查技術規範(試行）》卻是這樣寫的：

機構可根據自身條件獨立開展本項檢測，也可擇優與經衛生行政管理部門批准的高通量測序技術臨床應用於胚胎植人前遺傳學診斷的試點正式運行的醫學檢驗機構簽訂合作進行本項檢測的服務協議，將測序交由對方進行。

小編在微診網原創了一篇LDT概念。

LDT即醫學檢驗部門自建檢測方法，通常是指醫學檢驗部門自行研發、驗證和使用的檢測方法，僅在醫學檢驗部門內部使用，不作為商品出售給其他醫學檢驗部門、醫院及個人。

節選《我國醫學檢驗部門自建檢測方法發展與管理建議》中華醫學會檢驗醫學分會

該文章中專家提出：

醫學檢驗的發展離不開LDT，而LDT 在很大程度上依賴高科技設備及高素質高水平人才，在有條件的大型醫院醫學檢驗部門逐步放開甚至鼓勵適當發展LDT，滿足臨床精準醫學的需求，符合國家推進分級診療的趨勢與促進醫療水平發展提高的大方向。

相關監管機構、醫學檢驗部門及臨床醫生應密切合作，確保檢測結果的準確性與結果解釋的科學合理性，為今後逐步分級推廣LDT 奠定堅實的實踐基礎。

個體化醫學和精準醫療的發展在很大程度上依靠準確可靠的檢測結果，尤其是更多分子檢測技術和高新檢測技術（如ＬＣ-ＭＳ）的檢測結果。

更多新的檢測技術和檢測項目的研發和應用將在很大程度上促進醫學檢驗未來的發展，這有助於臨床診療水平的快速發展，有助於患者生命和健康質量的不斷提高。

生殖中心是如何進行免疫病篩查的？

從文中可以看出，是生殖醫學中心是最有希望也最可能開展原發性免疫缺陷病單基因病種篩查的市場切入區域。

節選《胚胎植入前遺傳學診斷》國家輔助生殖與優生工程技術研究中心，山東大學附屬生殖醫院，高媛

胚胎植入前遺傳學診斷（Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD）是指在體外受精過程中，對具有遺傳風險患者的胚胎進行植入前活檢和遺傳學分析，以選擇無遺傳學疾病的胚胎植入宮腔，從而獲得正常胎兒的診斷方法。

這種方法可有效地防止遺傳性疾病患兒的出生，是產前診斷的延伸，是遺傳學診斷的又一更有希望的新技術。

胚胎移植前遺傳診斷適應症為：

非整倍體篩查：胚胎植入前遺傳學篩查(PGS)；

染色體疾病；

單基因病；

檢測癌症易感基因；

HLA分型。

胚胎植入前遺傳學篩查（Preimplantation Genetic screening, PGS）是一種所謂的「低風險」PGD, 最初是為了提高臨床妊娠率和著床率而進行的一種篩查，其適應徵為：

1.高育齡婦女

2.反覆胚胎種植失敗的夫婦

3.復發性流產的 夫婦

4.不良孕產史等

目前，至少有3/4以上的PGD為PGS,它可在染色體水平上高解析度地檢測出非整倍體、片段缺失及重複；被廣泛採用的技術包括FISH、Array CGH晶片技術等，近年來發展起來的新一代測序技術也開始應用於PGS。

SNP晶片或新一代測序技術的應用在檢測單基因致病靶基因的同時，可完成染色體水平的檢測，減少非整倍體、染色體易位、片段缺失或重複帶來的染色體異常；

SNP位點檢測可對由於交叉重組帶來的HLA配型失敗進行監控，提高PGD-HLA配型成功率。

節選《採用高通量測序技術發現、篩查與診斷原發性免疫缺陷病》中華實用兒科臨床雜誌提到完全或部分藉助高通量測序技術NGS發現的新原發性免疫缺陷病基因型或表型：

節選《高通量基因測序植入前胚胎遺傳學診斷和篩查技術規範(試行）》生殖醫學雜誌

提到必須建立檢測的胚胎單核苷酸多態性

SNP或基於短串聯重複序列STR的胚胎單體型的資料庫，並具備高通量基因測序技術結合單體型分析的標準化檢測流程。

PGS測序產出的數據中能夠唯一比対參考序列的條數>40萬條。

基因性疾病的PGD測序平均深度至少需達到1100X ;應該進行靶基因上下游緊密連鎖的SNP位點或STR分析，以通過相互印證、多途徑確保最終診斷結果的準確性，降低誤診的發生率。

節選《原發性免疫缺陷病的產前診斷和出生篩查》中華實用兒科臨床雜誌

提到目前基因檢測最普遍，受檢家庭多有明確基因突變的先證者，針對該特定基因對下一個胎兒進行PND。

近期文獻報導採用此方法診斷的相關疾病有x連鎖無丙種球蛋白血症、重症聯合免疫缺陷病、WAS綜合徵_8]、共濟失調毛細血管擴張等 。

基因檢測相對耗時較長，且PID有較高的基因異質性，對於有特定免疫表型的PID，可在17周胎齡後進行臍帶血穿刺術，通過流式細胞檢測進行快速且敏感的PND。

包括：流式細胞術篩查重症聯合免疫缺陷病(SCID)，通過檢測CD18/CD11整合素的表達診斷白細胞黏膜缺陷(LAD)-1，及檢測主要組織相容性複合體(MHC)Ⅱ類分子表達篩查MHCⅡ類分子缺陷等，對慢性肉芽腫病(CGD)的診斷，可以進行中性粒細胞的呼吸爆發功能實驗。

隨著單克隆抗體技術的不斷進步，流式細胞術得到很大提高，為PID的診斷提供更多可能性。

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原發性免疫缺陷病PIDD在出生篩查NBS的應用

2016年，中國幹細胞集團聯合復旦大學附屬兒科醫院，成功為7個月大的小患者千千進行了臍帶血造血幹細胞移植。

此免疫缺陷病為「白細胞黏附缺陷症Ⅰ型」，是國內首例臍帶血移植治療罕見基因缺陷症獲得成功！

臍帶血造血幹細胞的治療成功的新聞為新生兒的早期篩查和治療提供了一個強有力的支持。

隨著《臍帶血造血幹細胞庫管理辦法》的發布以及越來越多的媽媽為新生兒保存臍帶血，臍帶血檢測將成為一個越來愈大的市場。

《新生兒臍帶血染色體檢測對遺傳性疾病的臨床意義》中國優生與遺傳雜誌

提到：對於高危產婦必須進行新生兒臍帶血染色體檢測，新生兒出生後及時進行臍帶血

染色體檢查，能在新生兒早期發現染色體異常，提早進行干預治療，避免延誤最佳治療時機，儘可能提高患病新生兒的素質，，同時對準備再育的患兒父母提供相應的遺傳諮詢及指導。

新生兒染色體核型檢測具有重要的後診斷意義，在臨床上值得廣泛推廣。

《原發性免疫缺陷病精準診治：原發性免疫缺陷病新生兒篩查》中華實用兒科臨床雜誌

提到：隨著篩查方法的不斷成熟，越來越多病種被納入NBS譜，美國至少54中疾病納入NBS譜，其中包括了原發性免疫缺陷病。

2015年中華醫學會兒科學分會免疫學組徵詢《原發性免疫缺陷病的早期識別線索(徵求意見稿)》，免疫缺陷病PID是罕見病的重要一員，全球各大洲先後成立PID學會：歐洲PID學會(ESID)，拉丁美洲PID學會(LASID)，美國PID網站(USIDNET)、非洲PID學會(ASID)、亞洲太平洋地區PID學會(APSID)。

PID的臨床服務和研究工作在我國已進行30餘年，診斷手段(特別是基因測序)明顯提高，PID患者的治療逐漸規範化，政府衛生決策部門對PID開始重視。

但是防治PID存在的問題是一個龐大的社會系統工程，需要持續努力，逐一完善。

在早期識別線索的草擬共識中，專家認為

對於嬰幼兒早期出現反覆感染，尤其是發生機會菌感染、生長發育遲緩、有家族史的患兒，應高度懷疑PID的可能性，及時進行免疫學篩查和基因分析，以使患兒早期獲診，為其及時行幹細胞移植或免疫替代治療贏得時間，也為家族中異常基因攜帶者行產前檢查、診斷PID胎兒提供可能性，從而減少PID患兒出生，提高我國人口素質。

參與本專家共識制定、審閱的專家(以單位名稱筆畫為序)：

上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心(陳同辛)；

廣州婦女兒童醫學中心(曾華松)；

天津市兒童醫院(胡堅)；

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院兒科(宋紅梅)；

中南大學湘雅二醫院兒科(吳小川)；

京軍區總醫院附屬八一兒童醫院(黃建萍)；

成都市婦女兒童中心醫院(張偉)；

青島大學附屬醫院兒科(張秋業)；

香港大學(劉宇隆)；

重慶醫科大學附屬兒童醫院(楊錫強、趙曉東、唐雪梅、蔣利萍)；

復旦大學附屬兒科醫院(王曉川)；

首都醫科大學附屬北京兒童醫院(李彩鳳)；

深圳市兒童醫院(李永柏、李成榮、楊軍)

2015年重慶醫科大學附屬兒童醫院趙曉東教授提出，我國作為人口大國，需要促進原發性免疫缺陷病的新生兒篩查，將SCID新生兒篩查充分融入現有的新生兒篩查體系，儘快啟動SCID篩查的試點工作。

我國多家兒童醫院參加的"免疫缺陷病防治關鍵技術研究"項目不僅提高了SCID的診斷和治療水平，也建立了SCID新生兒篩查的技術體系，即將建立TRECs正常參考值範圍。

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已經出現配套的試劑盒和專利

2014年FDA近日批准了PerkinElmer 的EnLite Neonatal TREC Kit，這是首個獲批上市的檢測新生兒重症綜合性免疫缺陷（SCID）的試劑盒。

一種定量檢測TRECs基因的實時螢光定量PCR試劑盒及應用 。

發明專利ZL201210471999.9 。

2012年11月20日 20年 聯合利康

一種定量檢測TRECs和KRECs基因的實時螢光定量PCR試劑盒以及應用。

發明專利 ZL201210470713.5 。

2012年11月20日 20年 聯合利康

預防：基因檢測

篩查：

初診：

確診：

TREC+6類基因篩查。

篩查特異度可達100%，篩查靈敏度可達100%，意味著絕不漏診絕不誤診。

鑑別：

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全國生殖醫學中心

2011年1月，經國家科技部審批， 山東大學附屬生殖醫院籌備設立「國家輔助生殖與優生工程技術研究中心」，國家輔助生殖與優生工程技術研究中心 ，是經國家 科技部批准、我國這一領域目前唯一的「 國家工程技術研究中心」。

那麼全國生殖醫學中心都有哪些？

根據衛生部和總後勤部衛生部《關於開展人類輔助生殖技術管理專項整治行動的通知》

經批准開展人類輔助生殖技術和設置人類精子庫的醫療機構名單。

（截至2016年12月31日）

一、經批准開展人類輔助生殖技術的醫療機構（共451家，機構按省級行政區劃和准入時間排序）

北京市

天津市

河北省

山西省

內蒙古自治區

遼寧省

吉林省

黑龍江省

上海市

江蘇省

浙江省

安徽省

福建省

江西省

山東省

河南省

湖北省

湖南省

廣東省

廣西壯族自治區

海南省

重慶市

四川省

貴州省

雲南省

西藏自治區

陝西省

甘肅省

青海省

寧夏回族自治區

新疆維吾爾自治區

經批准設置人類精子庫的醫療機構（共23家，其中21家與開展人類輔助生殖技術的機構重合，2家為僅設置人類精子庫的機構；按省級行政區劃排序）

小編分享了該項目的市場分類，明天小編將為大家詳細分享該類項目孵化平台的搭建。

敬請期待。