喬傑談生殖醫學中的精準醫學：這是我們長期的努力方向

近年來，「精準醫學」已成為全球醫學界關注的熱點。

精準醫學的基礎建立在下一代測序技術之上，並延伸到其他分子水平（RNA和蛋白質），涉及多個學科。

中國政府高度重視精準醫學，並制定了相應措施促進其發展。

中國政府已經與專家們進行了戰略諮詢，並將精準醫學納入「十三五」國家科技創新規劃中，重點關注疾病隊列研究、分子水平上的疾病分類和分期、個性化臨床治療以及大數據收集和挖掘。

本期特別策劃邀請北京大學副校長、醫學部主任、中國工程院院士詹啟敏，北醫三院院長、中國工程院院士喬傑，北大腫瘤醫院院長、教育部惡性腫瘤發病機制及轉化重點實驗室主任季加孚，共同探討：精準醫學帶來的機遇與挑戰。

三位專家的訪談將分三期推出，敬請關注。

喬傑理解的「精準醫學」是：以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組學，代謝組學等相關內環境信息，為病人量身設計出治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定製醫療模式。

其目標是在正確的時間給與正確的病人以正確的治療。

對於精準醫學，很多人給出了定義。

喬傑認為：精準醫學「在路上」，我們要不斷去研究、探索，到底什麼是精準醫療。

我們與「精準醫學」的距離是逐步接近的。

過去，只有少數科室投身「精準醫學」，但隨著技術提高、成本降低，從婦產科、腫瘤科到眼科、神經科等，應用「精準醫學」的科室越來越多。

為進一步提高臨床醫療的精準度，北醫三院更是在2014年成立了分子診斷中心，以便更好地配合各個科室開展「精準醫學」。

Q.是什麼促使您去關注和研究「精準醫學」？

喬傑：科研的目的是為了幫助患者。

現在，人類生育率下降的趨勢越來越明顯，不孕人群在增加，疑難度在增加。

當我們的團隊面對全國各地反覆治療失敗後的複雜不孕患者時，首先要考慮的就是怎樣能幫到他們？

因此，我們就會研究影響人類生殖的疾病，分析在卵子和胚胎髮育過程中基因水平的變化，查找導致反覆治療失敗的主要原因。

在這個過程中，我們切實感受到了目前人類對生殖認識的局限性。

由於人類生殖細胞的寶貴和分子生物學技術的限制，使得之前的研究到達一定水平後幾近停滯，雖然有很多科學家對此做出了努力，但依然前行艱難。

以此為切入點，我們將生理、病理作為研究重點，結合新技術，最後，再將研究成果進行臨床轉化……這是我們長期的努力方向。

Q.婦產科學中，有哪些精準醫學的需求？

喬傑：一是，生育障礙影響了我國數千萬對夫婦。

不孕症人數的逐年升高，生殖障礙疾病的多樣性，誘發生殖障礙因素的日趨複雜……傳統輔助生殖技術已遠遠不能滿足患者需求。

即使應用最先進的技術治療，國際上平均產活率也只有35%。

人類生育力下降成為越來越嚴重的社會問題。

我們希望未來精準醫學能夠對女性的卵巢功能有準確評估，出現問題能夠儘早治療。

二是，出生缺陷逐年增加，目前每年出生缺陷新生兒的數量已近百萬。

有人曾估算過，一個出生缺陷的孩子經濟負擔是１００萬元，對家庭是毀滅打擊，對社會是沉重負擔。

出生缺陷預防迫切需要社會重視和關注，傳統醫學技術在新生兒出生缺陷防控方面存在諸多局限，精準醫學在新生兒出生缺陷防控方面的作用愈發重要。

三是，婦科腫瘤，如卵巢癌、宮頸癌等，已經成為困擾女性健康的最重大疾病。

Q.目前，精準醫學在出生缺陷預防方面有哪些作用？

喬傑：現在對生命的認知越來越多，越來越清晰。

因擔心嚴重的單基因遺傳疾病，許多患者家庭不敢生育後代，而胚胎遺傳學診斷給這類患者帶來了新的希望。

理論上世界上7000多種單基因病，都可以在基因層面提前介入。

只要有足夠的基因序列信息，就能針對任何遺傳異常開展胚胎植入前遺傳學診斷，進行染色體及基因篩查，檢查胚胎是否攜帶有遺傳缺陷的基因，檢測胚胎的23對染色體結構、數目，分析胚胎是否有遺傳物質異常，從根本上阻斷遺傳病在家庭中傳遞。

這對每一個家庭和社會的意義都是非常重大的。

胚胎植入前遺傳學檢測（PGD）、胚胎植入前非整倍體篩查（PGS）、無創產前篩查（NIPT）等技術，是現代輔助生殖技術和現代遺傳學分析技術結合的產物。

應用這些技術，能在懷孕前挑選正常胚胎，或者在懷孕早期能及時發現胎兒異常，然後進行相應的引產的處理，避免先天性缺陷患兒的出生。

在人工輔助生殖領域,為了避免染色體異常和單基因疾病的遺傳,MALBAC技術已經被應用於胚胎植入前基因組篩查(PGS)和胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)。

迄今為止，北醫三院已經完成染色體疾病或胚胎遺傳學篩查2000餘例例。

而近兩年來，利用高通量測序技術同時進行單基因病和染色體異常的診斷和篩查，提高了植入前遺傳學診斷的效率。

世界首例MALBAC胚胎全基因組擴增測序試管嬰兒在北醫三院誕生，研究人員與首例嬰兒合影（前排左起依次為謝曉亮、喬傑、湯富酬）

Q.您介紹一下MALBAC技術，和它所應用的案例，以及它的意義和前景？

喬傑：MALBAC是單細胞基因組擴增高通量測序技術，它是世界上目前最先進的全基因組擴增技術之一，可以在胚胎移植前對胚胎完成全面準確的遺傳診斷，並可以同時避免染色體異常和危險點突變的發生。

這項技術是由北京大學生物動態光學成像中心（BIOPIC）主任、哈佛大學終身教授謝曉亮領導的團隊發明。

早年，謝曉亮在北京大學做報告，題目就是他的單細胞擴增技術，我們很感興趣。

因為我們做臨床診斷時，非常關注每一步的細節，單細胞擴增就是其中非常重要的一步，其精髓在於「精準」——擴增得「精準」，檢測的最終結果才會更準確。

後來謝曉亮教授找我要一份精子活力報告，我跟他說：「你可別光研究精子，一定要研究卵子。

」

後來，BIOPIC的謝曉亮團隊、湯富酬團隊與我們一同合作，使得這項技術在生殖醫學中得以應用。

這個成果的創新點是通過分析患者的胚胎細胞，在單細胞水平上進行高通量測序，即可檢測致病基因突變位點和全基因組範圍染色體異常。

染色體異常(即染色體層面上的拷貝數變異)是流產及許多遺傳性疾病的主要致因。

受益於該項技術而健康誕生的嬰兒被稱為 MALBAC寶寶。

2014年9月19日，世界首例 MALBAC寶寶在北京大學第三醫院誕生。

孩子的父親患有嚴重的單基因遺傳病——遺傳性多發性骨軟骨瘤，他們想生育不攜帶致病位點的健康孩子。

夫婦倆在北醫三院嘗試做試管嬰兒，通過體外受精技術，共得到這對夫婦的18個胚胎，經過致病突變位點檢測和染色體篩查，發現共有7個胚胎是既沒有點突變，也沒有染色體異常的，我們從中選了第4號胚胎進行移植。

挑選正常胚胎成功移植，健康的孩子出生，隨後的臍血基因檢測再次證實，嬰兒不含致病位點。

2014年11月30日，第二位MALBAC寶寶誕生。

這次嚴重單基因遺傳病的攜帶者是母親——攜帶少汗型外胚層發育不良致病突變基因。

因此我們可以不提取胚胎細胞，僅使用卵母細胞分裂成卵子時殘留在細胞中的極體進行檢測，既可以檢出胚胎是否攜帶基因缺陷。

這對夫婦的5個胚胎，其中2個胚胎既不攜帶致病基因，也沒有染色體異常，我們選了一個看上去最健康的移植。

這個孩子健康出生，而且肯定不再會把該疾病傳給後代。

在這兩個病例中, MALBAC 極低的假陽性和假陰性率完美地滿足了父母希望後代不再攜帶嚴重的雜合致病突變的要求。

目前，這種方法所覆蓋的單基因疾病已經有百餘種，除了多發性骨軟骨瘤，還有少汗型外胚層發育不全、脊肌萎縮症、楓糖尿病、多囊腎、α-地中海貧血、原發性免疫缺陷等。

類似的方法還可以減少某些疾病(如乳腺癌)在下一代中的遺傳風險。

選擇一個風險較低的等位基因(如特定的 BRCA 基因序列)在技術上是可行的，但在倫理層面上還需進一步討論。

Q.從2010年始，您與北大團隊合作，圍繞人類生殖細胞與胚胎髮育機制開展了一系列研究，取得重大突破。

作為一名臨床醫生，您為何關注這麼基礎的研究？

喬傑：生殖細胞（精子和卵子）是人類維持生命延續、代代相傳的種子和紐帶。

這類特殊的細胞與其他細胞有何不同？基因表達調控的特徵是什麼？祖父輩及父母把哪些遺傳序列、表觀遺傳記憶保留給後代？哪些表觀遺傳記憶信息必須需要清除？人類對這些問題還缺乏深刻的認識。

而且，很多成年疾病可能和她孕期的環境造成的表觀遺傳改變相關。

北京大學湯富酬教授一直從事人類早期胚胎以及生殖系細胞中基因表達的表觀遺傳學調控方面的研究，並系統發展了單細胞轉錄組測序、單細胞DNA甲基化組測序、單細胞多組學平行測序等功能基因組學高通量測序技術體系。

我們就希望藉助於湯富酬教授所發展的各種技術，去研究生殖細胞分裂過程中的基因水平的變化——正常的生理過程是怎樣的？產生的病理變化是怎樣的？由此希望解決的問題是：試管嬰兒在體外培養過程中，用怎樣的干預手段能得到更好的結果。

近年來，我們應用單個卵母細胞全基因測序技術，構建高精度重組定位的個人遺傳表達譜，並將其應用於臨床植入前遺傳學診斷和篩查；我們採用單細胞RNA測序技術繪製出人類植入前胚胎和胚胎幹細胞的轉錄組全景圖，以及世界首個人類早期胚胎DNA甲基化全景觀圖譜，系統闡述了人類胚胎生殖細胞及其微環境細胞發育過程中的基因表達圖譜及其調控機理。

相關的研究成果發表在《CELL》、《NATURE》等雜誌上。

這些發現對輔助生殖技術的安全性評估、生殖內分泌與代謝性疾病是否會遺傳給後代或隔代遺傳、反覆流產或胚胎停育及臨床上生殖細胞發育異常相關疾病的研究將有深遠影響。

Q.請您談談未來生殖醫學中，精準醫學發展的願景？

喬傑：我們希望通過精準醫學的發展，一方面能夠精準挑選健康的胚胎，讓治療的成功率進一步增加；另一方面，進一步讓更多的遺傳病能被診斷，阻斷出生缺陷；第三，希望在一些嚴重影響人類健康的疾病上，利用細胞治療等手段，有更多的干預探索。

目前，少數國家已經開始對某些線粒體疾病應用抑制技術，也有正在嘗試的基因編輯工作。

但是，由於涉及的是人的胚胎，對子孫後代影響大，所以它的安全性非常重要，所以還需要更多的研究。

我認為，作為醫務人員，必須具備持續學習的能力。

不僅要緊抓前沿，也要拓展涉獵面。

除了醫學本身，對各個學科的發展都要給予關注，能夠及時學習新的知識，以應用到疾病的預防、診斷、治療、愈後等環節中。

原標題：特別策劃 | 喬傑談生殖醫學中的精準醫學