專題報導 | 第一會場：國際大咖齊聚湖畔，共同探討生殖前沿

迎春、初桃，紛紛吐露新蕊，初綻芳華，在這萬物復甦，生機勃勃的日子，由北京大學第三醫院、中國醫師協會主辦的「中國大陸輔助生殖技術成功實施三十周年紀念活動暨健康生殖學術研討會」在風景如畫的北京雁棲湖國際會展中心拉開了帷幕。

本次盛會為紀念中國大陸首例試管嬰兒誕生三十周年，本著促進中國生殖醫學事業發展，提高臨床診療水平，加強國際交流與合作的宗旨，本次大會邀請到了歐洲生殖醫學學會（ ESHRE）主席 Roy Farquharson，美國生殖醫學會（ASRM）新聞發言人 Sean Tipton，國際生殖醫學聯盟（IFFS）主席 Richard Kennedy、前任主席 Joe Simpson，亞太生殖醫學學會（ASPIRE）主席曾啟瑞、前任主席 Robert Norman，世界首例試管嬰兒誕生地、英國劍橋Bourn Hall Clinic 前任主任 Peter Brinsden，亞洲首例試管嬰兒締造者、皇家婦產科學院黃榮業院士，以及港台、大陸等數百名知名專家學者、傑出青年基金、優秀青年基金獲得者等等國內外一線大咖，共同攜手為與會學者們帶來了精彩的學術饕餮盛宴！

首日，大會便設置了八個會場，包括生殖內分泌基礎與卵巢功能減退、實驗室質量控制、生殖生物學前沿、生殖與遺傳、護理質量管理、生存力保存與重塑等在內，共20餘個專題的精彩講座。

中國婦產科網作為本次會議的合作媒體，將全程報導大會盛況！

學術講座

今日在第一會場中，我們聆聽了以生殖內分泌基礎與卵巢功能減退為專題的講座。

專題：生殖內分泌基礎與卵巢功能減退

在本專題中，首先由來自法國的Dominique de Ziegler教授、來自德國的Robert Fischer教授和來自丹麥的Peter Humaidan教授通過專家講壇和討論的形式，從卵巢低反應的病因、診斷、輔助生殖技術在低預後患者中的應用、針對低預後患者的干預方案等方面為大家提供了從卵巢低反應到低預後的全球視角。

接下來，由首都醫科大學附屬北京婦產醫院的王樹玉教授、中山大學孫逸仙紀念醫院的楊冬梓教授和南京醫科大學第一附屬醫院的劉嘉茵教授通過專家講壇和討論的形式，從早發性卵巢功能不全的病因學研究、生長激素在卵巢低反應患者中的使用、個體化治療方案選擇等方面探討了針對卵巢低反應的臨床處理。

Prof.Dominique de Ziegler：卵巢低反應的神話

來自法國Foch ART安全中心的Dominique de Ziegler教授從微刺激：一個錯誤的好主意；無卵巢過度刺激的ART時代；卵子的質量和數量；改善卵巢反應以及新的COS選擇等五個方面向我們詳細展示了卵巢反應的相關內容。

過度的卵巢刺激的不良影響出乎意料，會導致多個卵泡的生成以及高E2水平的發生，還伴有卵巢過度刺激綜合症和靜脈血栓栓塞症的風險。

所以無卵巢刺激的ART時代非常重要。

研究發現AMH在能生育的女性中與eTTP不相關。

在IVF人群中，內異症患者的非整倍體發生率與相匹配年齡組的其他女性相同。

當進行ATR時間有限時，卵巢雙刺激是一個新的提高獲卵可行的選擇，可以在更少的時間更多的獲卵。

Dr. Robert Fischer: Diagnosis of poor ovarian response, let'ts move away from the past

Robert Fischer博士就職於德國漢堡生殖中心，在國際科學期刊上發表多篇文章、書籍，並在多個國際級別會議進行講座，歐洲人類生殖學會創始成員，EXCEMED科學委員會成員。

Hypo-response與POR不同。

對標準FSH劑量的低靈敏度（低FORT）是一種多基因特徵，會導致意想不到的不良或不理想反應。

有證據顯示，FSHR多態性Ser680在決定標準劑量FSH敏感性，中發揮關鍵作用。

LH基因多態性也決定 Hypo-response。

考慮異常卵巢反應新類型（即， Hypo-response和不良反應者）時，應建立「低預後」。

「卵巢質量」（年齡相關非整倍體）。

臨床實踐中應考慮實際結束點（即，可以獲得一個整倍體胚胎的取卵數量）

Prof.Peter Humaidan：在低反應患者中匹配其治療方案——可能嗎？

關於低反應患者定義從47個RCT研究有41種定義，分別從年齡、先期試驗、AFC、FSH、卵泡數、雌激素、優質胚胎等方面進行描述。

針對低反應患者2011年的Bologna-ESHRE標準：1）高齡產婦（≥40歲）或任何其他POR危險因素；2）先前的POR（常規刺激方案≤3個卵母細胞）；3）異常的卵巢儲備功能檢查（即竇卵泡計數＜5~7個卵泡或AMH＜0.5~1.1ng/ml），以上三項特徵必須存在至少兩項，來對低反應患者進行診斷，bologna POR被歸類為單一患者，對治療的實際低反應和低反應原因之間存在混淆，並且未考慮到與年齡有關的卵母細胞質量影響以及沒有臨床建議。

Peter 教授從POR的定義，卵母細胞數量與累及活產（新鮮+冷凍）之間顯著相關分析，矯正年齡因素，分析年齡對卵母細胞產量，卵母細胞整倍體率和非整倍體率等各方面的影響，提出誰擁有最高的妊娠機會? Peter 教授提出POSEIDON分類（從低反應到低預後）旨在幫助臨床醫生提供諮詢和設定患者期望並制定縮短受孕時間的工作。

最後Peter教授針對低預後提出目前尚需個體化治療並且沒有統一的方案。

Prof.Peter Humaidan：POSEIDON標準和ART計算器

Peter教授在講座中談到，對卵巢刺激低反應患者的更詳細新分類：從卵巢反應不佳到低預後概念。

提前知道獲得至少一個整倍體胚泡以在每個患者中轉移所必需的卵母細胞的數目非常重要，女性年齡越大，整倍體胚胎的機率越低，因而無可轉移胚胎的風險也會增加。

我們可以通過一種包含相關預測因素的數學方法進行評估，輸入成熟率，2PN受精率，卵裂或囊胚形成率，每個組的整倍體率等變量並根據父體母體年齡，精子來源，精子和卵子形態及胚胎移植類型等進行校正就可以輸出變量卵母細胞數目。

ART計算器的APP很快會被推出，使用臨床資料庫確定影響估計值的預測因素，開發了一種多變量預測模型，並且開發了在線計算機原型。

ART計算器與POSEIDON標準可以對ART患者中的低預後患者進行鑑別和分層，確定個體化治療計劃，以達到根據ART計算器估算的卵細胞數目。

王樹玉教授：POI的病因學研究

卵巢功能不全是指女性 40 歲之前卵巢功能喪失,多表現為閉經或月經稀發,常伴有促性腺激素升高和雌激素降低。

POI反映的是受損卵巢功能的連續變化，而不是終末結局。

近年來，POI的發病率不斷上升，給患者帶來了嚴重的生理及心理影響。

但是，POI的病因及發病機制至今仍不明確，目前認為與遺傳因素、自身免疫、醫源性因素、感染、環境因素、個人生活行為等多種因素有關。

其中，遺傳因素被認為是導致POI的重要原因之一，包括性染色體功能障礙、X染色體結構異常、X染色體數目異常、常染色體相關基因突變、卵泡生成相關基因突變、卵泡發育相關基因突變、激素合成相關基因突變等。

目前，已發現了數十種基因通過不同的作用機制和致病途徑影響卵巢功能，而我們對這些基因的認識還遠遠不夠。

因此，了解POI相關遺傳因素的最新研究進展，提高對POI的認知，有助於改善POI女性的臨床治療及疾病的預防，有助於提高POI女性的生活質量。

楊冬梓教授：GH在卵巢低反應患者中使用的經驗

生長激素是由腺垂體前葉嗜酸性細胞分泌的一種肽類激素，卵巢是其靶器官之一，它作用於卵巢上的生長激素受體誘導胰島素樣生長因子的生成直接或間接發揮作用，促進卵泡的生長發育與成熟，改善卵母細胞質量。

中山大學孫逸仙紀念醫院的楊冬梓教授指出，研究表明GH可以顯著改善低反應患者FSH受體及LH受體表達，從而改善顆粒細胞功能，及卵巢對Gn的反應性。

近年來，GH在輔助生殖中常應用於卵巢低反應患者。

GH聯合促性腺激素應用於促排卵中，可以提高卵巢低反應人群的反應性。

對於POR人群， 應用GH的實驗組比對照組有更多質量好的卵母細胞。

一項Meta分析顯示，在擬進行IVF或卵胞質內單精子注射的POR患者中應用GH，可以提高hCG注射日的血清E2 水平、MⅡ卵母細胞數、2PN數、可利用胚胎數，但種植率和臨床妊娠率與對照組相比無統計學差異。

但是生長激素在輔助生育的臨床應用仍為較新的治療策略也存在一定的爭議。

本次講座從應用機理和臨床應用資料分析的層面與大家共同探討。

劉嘉茵教授：卵巢低反應患者個體化治療方案選擇

女性低反應的概念本意上是指卵巢對常規的IVF藥物刺激反應不良，獲卵<4枚，但在臨床的應用上有多種含義。

（1）卵巢儲備和功能低下，多指與年齡有關的卵巢退行性改變，和卵巢功能不全（POI），約占不孕婦女的10%。

（2）卵巢各項指標正常，但是對促排卵藥物的刺激反應不佳，與預期的卵泡數不符。

（3）卵巢儲備正常，AMH水平正常，但基礎FSH水平升高，卵巢對大劑量的Gn反應低下，促排卵困難，也稱「卵巢抵抗綜合徵」或「高FSH血征」。

其中以第一種情況多用。

卵巢低反應患者的生育問題是個世界難題，對其助孕方案，缺少大數據的循證證據支持，呼籲更多高質量的臨床研究。

專題：生殖內分泌基礎與DOR

下午，以「生殖內分泌基礎與DOR」為主題的第一會場繼續進行了熱烈的學術交流與討論。

首先由中國人民解放軍總醫院的母義明教授、北京協和醫院的郁琦教授、北京大學第三醫院的洪天配教授和澳大利亞阿德萊德大學的Victoria Nisenblat教授通過專家講壇和討論的形式，從垂體疾病與生殖、異常子宮出血的概念和分類、甲狀腺疾病與生殖、多囊卵巢綜合症的促排卵治療等內容引發了大家對內分泌系統功能異常與人類生殖的思考和探索。

接著，中山大學附屬第一醫院的周燦權教授、香港大學瑪麗醫院的吳鴻裕教授、英國阿伯丁大學的Siladitya Bhattacharya教授、復旦大學附屬中山醫院的李小英教授和俄羅斯人類生殖協會（RAHR）的Vladislav Korsak教授也通過同樣的形式，從高齡女性生殖內分泌特點、生育力預測、不育症管理、低促性腺激素性腺功能減退症的治療研究、輔助生殖技術發展等多個方面，和大家一起共同探討了在真實世界數據研究中女性生育的評估和處理。

母義明教授：下丘腦-垂體疾病對生殖功能的影響

來自中國人民解放軍總醫院的母義明教授向我們介紹了下丘腦-垂體疾病對生殖功能的影響。

下丘腦-垂體作為內分泌激素調控的中樞，在機體的生長發育和生殖功能中起非常重要的作用。

下丘腦-垂體疾病是內分泌領域的常見病，包括先天性發育異常、腫瘤和炎症等疾病。

先天性發育異常多見於特發性低促性腺激素性性功能減退症、垂體柄中斷綜合徵以及特發性垂體發育不良等疾病。

先天性發育異常疾病絕大部分人群除性腺發育異常外，多伴發機體發育異常和智力低下。

治療以激素替代為主，儘管目前有GnRH脈衝泵治療可以明顯改善部分患者的性腺發育和生殖功能，但像Kallmann綜合徵和垂體柄中斷綜合徵患者效果不佳。

腫瘤病變往往導致下丘腦和垂體功能的廣泛破壞，即使經過手術、放療以及隨後的激素替代療法也對生殖功能的恢復和改善沒有太大的幫助。

炎症病變，往往在出現症狀後一年內已對正常組織廣泛破壞，即使採取有效的糖皮質激素大劑量衝擊治療會使症狀明顯緩解，在90%以上的患者中生殖功能難以恢復。

郁琦教授：異常子宮出血（AUB）

北京協和醫院的郁琦教授向我們詳細介紹了異常子宮出血的判斷和治療。

正常子宮出血即正常月經，滿足周期21-35天，經期持續2-7天，平均失血量為5-80ml，月經規律，無非經期出血。

異常子宮出血的PALM-COEIN分類系統分為有結構性因素（PALM）和無結構性因素（COEIN），PALM主要包括息肉，子宮腺肌症，子宮肌瘤和惡性病變和增生等；COEIN主要包括凝血功能異常，無排卵，內膜局部因素，醫源性等。

異常子宮出血的病因診斷的要點為確定出血模式、排除器質性病變並區分有無排卵。

月經過多會造成女性貧血，處理月經過多可以通過藥物治療，子宮動脈栓塞手術，子宮切除術等。

月經周期間出血可先觀察1-2個周期，測定BBT、明確出血類型、排除器質性病變再進行干預，有生育要求者可促排卵治療，無生育要求者可服用口服避孕藥。

全身性凝血障礙和醫源性需要積極解決原發問題，同時進行個體化治療。

抗纖溶藥可以作為有結構性改變的各類AUB的輔助治療。

洪天配教授：POSTAL研究-甲狀腺自身抗體陽性但甲狀腺功能正常不孕症女性左旋甲狀腺素治療後的IVF-ET妊娠結局研究

北京大學第三醫院的洪天配教授向我們介紹了關於POSTAL研究內容。

在甲狀腺自身抗體陽性但功能正常的體外受精-胚胎移植女性中，左旋甲狀腺素治療能否改善妊娠結局，目前尚不清楚。

自2012年9月到2017年3月，共入選600例在北京大學第三醫院接受不孕症治療、甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的女性。

研究發現隨機入組600例女性（平均年齡為31.6 ± 3.8歲），其中567例（94.5%）女性接受IVF-ET，565例（94.2%）女性完成本研究。

干預組和對照組的流產率分別為10.3%（11/107）和10.6%（12/113），相對危險度（RR）為0.97（95% CI: 0.45-2.10）；臨床妊娠率分別為35.7%（107/300）和37.7%（113/300），RR為0.95（95% CI: 0.77-1.17）；活產率分別為31.7%（95/300）和32.3%（97/300），RR為0.98（95% CI: 0.78-1.24）。

表明在TPOAb陽性但甲狀腺功能正常的IVF-ET女性中，LT4治療並不能改善妊娠結局，不管是流產率、臨床妊娠率抑或是活產率均未見有益效應。

Prof.Victoria Nisenblat: 在現實世界中，證據來源是否以生育可能性管理為基礎的？

來自澳大利亞阿德萊德大學的Victoria Nisenblat醫生以生動的演講全面分析了多囊卵巢綜合徵患者內分泌，治療及診療策略等方面內容。

目前通過檢測基礎內分泌水平（FSH,LH,E2），黃體期孕激素水平等進行卵巢活性評估。

抗繆樂氏激素是一種PCO的一種可能性較高的生化指標。

另外，PCOS患者大都是在糖尿病篩查是診斷，IR（insulin resistance, 胰島素抵抗）評估不作為常規建議，OGTT是篩查胰島素抵抗和II型糖尿病的金標準,HbA1c是代謝性疾病的一種可選擇的標誌物。

並從PCOS研究種族方面的不同指出PCOS 相關研究主要集中在西方女性。

PCOS診斷高質量證據包括BMI, WC（Waist Circumference）,或者BMI/WC比值的切點值，總而言之，多囊卵巢綜合徵是一種排除性診斷。

對於排卵管理，生活方式管理方面控制體重和預防體重增加，運動，行為干預以及對PCOS不育患者的心理支持，對於BMI＞40kg/m2肥胖女性不鼓勵藥物促排卵的。

最後，Victoria醫生進一步分析了二甲雙胍在PCOS患者中的作用提出了一系列治療建議。

周燦權教授：高齡女性生殖內分泌特點與ART對策

中山大學附屬第一醫院的周燦權教授表示全面二孩政策符合條件婦女60%為35歲以上 49.6%為40歲以上，下丘腦GnLH脈衝的調控，位於下丘腦弓狀核的KND神經元是性激素負反饋的靶細胞，位於側腦室周圍的Kisspeptin神經元是參加e2誘導的正反饋調節的重要神經元。

最後在視前區神經元協調下準時促發LH峰。

生育區女性的生殖內分泌特點：垂體對GnRH適當的敏感性，LH及FSH的正常分泌。

卵泡的正常發育適量AMH、inhibinB分泌對FSH的負反饋。

生育晚期女性的生殖內分泌：高齡女性的生殖內分泌改變：卵泡池減少，AMH分泌降低、E2負反饋對垂體的作用減弱、垂體對GnRH敏感度升高、FSH脈衝增加、LH脈衝增加、FSH水平上升、卵泡募集提前、卵泡期縮短。

圍絕經過渡期的生殖內分泌改變：FSH，LH水平成增加趨勢；雌二醇及雌酮水水平呈下降趨勢；中國女性IGF-1水平隨年齡增大而降低。

Prof.Ng Hung Yu Ernest：Fertility prediction in preconceptual couple: is it possible?

香港大學瑪麗醫院的Ng Hung Yu Ernest教授向我們展示經常且無保護性交的一年女性的受孕率在84%，兩年後92%，三年後達到93%。

隨著女性年齡的增加，女性因為原始卵泡數的減少導致生育力下降。

在備孕時，是否接受高等教育和婦女的職業地位都會影響生育的時間，如果可以識別出生育力下降的婦女就可以提早對這個群體進行生育干涉。

卵巢儲備的marker有AFC，FSH，AMH，卵巢體積，卵巢基質血管和抑制素等。

通過AFC易於執行，即時結果，具有良好的周期間可靠性。

限制在於在定期周期婦女的早期卵泡期進行，取決於USG機器的解析度，女性的身材和低AFC與體外受精期間對卵巢刺激的反應不佳有關。

FSH的限制在於FSH的增加發生在絕經前的10年，FSH升高是絕經過渡的一個相對較晚的預測因子，因此不能作為早期生育預測指標。

高AMH與高AFC和高數量的靜息原始卵泡有關，AMH水平隨年齡而下降，25至30歲的峰值然後開始下降並且在絕經前變得檢測不到。

卵巢儲備指標（AFC，FSH和AMH）尚未被證實可預測自然生育力。

Prof.Siladitya Bhattacharya：Is evidence based management of infertility possible in the real world?

來自阿伯丁大學的Siladitya Bhattacharya教授認為循證醫學已經成為了我們這個時代的口號，並且有可能確保提供一致的，高質量的臨床護理。

儘管如此，對不孕症的循證實踐仍然有許多挑戰。

已發表的研究數量龐大，包括指數上升是系統評價創建大量證據基礎，但臨床醫生需要在評價證據質量方面至關重要，而不是以面值評價結果。

有人反覆指出，由於濫用p值，選擇性報告和內在偏見，大部分已發表的研究結果都是錯誤的，不能以正面評價。

在沒有適當考慮異質性的情況下，不加批判地聚合數據可能會放大而不是減少錯誤。

基於常規收集的數據的大型觀察研究可以提供精確的結果，不會由於偏見和混淆而導致錯誤。

一些隨機試驗的結果也可能由於缺乏概括性和選擇性報告而產生誤導，而利益衝突可能影響結果的發表和解釋。

在有強有力的證據基礎來告知臨床實踐的領域，不願改變臨床醫生和患者的行為可能妨礙循證實踐。

對於不孕症和輔助生殖尤其如此，原因在於對新穎但未經測試的治療的自然吸引力，直觀但錯誤的信念和財務壓力。

李小英教授：HCG/FSH序貫治療低促性腺激素性腺功能減退症研究

復旦大學附屬中山醫院的李小英老師表示HCG和FSH促性腺激素治療是一種有效的治療低促性腺激素性腺功能減退症有效方法，但是高昂的費用和頻繁的注射次數影響患者依從性。

李小英教授跟我們探討了間斷或序貫使用FSH和HCG的療效與安全性。

67例IHH患者隨機分為持續使用FSH/HCG（A組）和序貫使用FSH/HCG（B組）兩組，A組患者接受FSH 75單位每周三次，連續1年，B組接受FSH 75單位每周三次，使用3個月，間歇3個月。

兩組患者均接受HCG治療，6個月後接受FSH治療。

結果表明，序貫FSH治療非劣效於持續FSH治療。

我們平行地觀察了另外一組在序貫FSH治療的基礎上，口服補充鋅元素，每天40mg，持續1年。

60.6%（20/33）患者達到終點，與序貫FSH治療組沒有差異。

結果提示補充口服鋅元素不能進一步增加FSH治療基礎上的精子數量。

Prof.Vladislav Korsak：俄羅斯輔助生殖技術的歷史與發展

來自俄羅斯人類生殖協會的Vladislav教授首先介紹了輔助生殖技術發展的歷史，並詳細介紹了俄國輔助生殖技術的發展歷程，1986年俄國的第一例試管嬰兒（女孩）誕生，同年一位試管嬰兒（男孩）出生。

並在其十八歲時開展了盛典活動。

Yury 教授對俄羅斯輔助生殖技術起到非常重要的作用,1992年建立了一個中心,2017年，他們舉辦了一個全球生殖會議，有超過一千多名教授出席，同樣他也非常高興此次大會也邀請到了國際知名教授來參加中國的盛會。

此前我們對1995—2015年俄國生殖中心統計，已經從1995年12個，2015年增加到188個，其中144個在國際上得到註冊，1995年至今周期數從3690增加至111972個，2018年粗略統計俄羅斯總周期數可達70萬。

最後，Vladislav教授為我們介紹了全球ART日的確定。

主持人風采

精彩花絮

作者：柳溪溪、趙雪、李文靜