卵巢組織冷凍保存——為癌症患者保存希望的種子

作者：李婷婷

癌症已成為普遍發生的疾病，隨著醫學和科技的進步，早發現、早診斷、早治療已普遍實施，癌症患者的5年生存率也顯著升高。

癌症的三大治療方法有手術、放療及化療，但女性癌症患者放化療後面臨的生育能力和生活質量卻是需要更加關注的。

為了讓您在腫瘤治療後仍擁有高質量的生活，讓您美麗的人生和保存您的生育能力，在這本手冊中將向您介紹：

正常的卵巢功能

下降的卵巢功能

腫瘤患者放化療後卵巢功能的改變

如何保存生育力

1.卵巢功能

1.1 正常的卵巢功能 卵巢作為女性特有的組織器官，有著無可代替的作用，卵巢排出的卵子是孕育新生命的前提，同時分泌雌孕激素保持女性的特有之美。

但卵巢也會隨年齡的增加逐漸衰老，出生時，卵巢里的卵泡還有100萬左右。

在女嬰健康成長為活潑可愛的女孩之時，卵巢里的卵泡並不隨之重歸生長的軌道，而是部分發生閉鎖，當女孩們來到青春期的門檻上時，卵巢里的卵泡僅餘30-50萬。

在月經來潮以後，女孩們逐漸建立自己規律的排卵周期， 1000多個卵泡同時開始發育，但最後只有1個卵泡成熟並排出卵子，其餘的卵泡全都走向閉鎖。

因此，每來1次月經，卵巢里的資產就必須流失一部分，大多數女性年齡達到40歲時，卵巢儲備功能已經下降甚至衰竭。

1.2 卵巢功能儲備下降 除了年齡的增加會使卵巢儲備功能下降外，還有其他因素導致。

若盆腔各種手術損傷了卵巢血液供應同樣也會影響卵巢的儲備，各種疾病如卵巢子宮內膜異位症、卵巢手術等均會減少卵巢上的卵泡數量；遺傳性疾病如Turner綜合症、染色體雜合子等使卵巢的本身儲備明顯低於正常者；腫瘤患者的治療如放療、化療後卵巢儲備急劇下降。

遺傳、環境及疾病各種因素會使本已經隨年齡增加而下降的卵巢功能更是超加速下滑。

2. 女性腫瘤患者治療後卵巢功能的變化

2.1 女性腫瘤的發生率 2006年，美國新發癌症患者有約140萬，其中有近70萬是女性。

在這些女性患者中，8%的人年齡在40歲以下。

據估計，15歲以下的兒童當中，癌症的發生率約為13/100,000，每250個人里就有1人曾是未成年的癌症患者。

乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤。

2011年美國CA: A Cancer Journal for Clinicians雜誌(2010年影響因子94.262)公布的最新統計數據顯示，美國2011年有230480例女性罹患乳腺癌，占女性新發惡性腫瘤的30%，排名女性惡性腫瘤發病率第一位。

在我國北京、上海、天津等大城市的統計顯示乳腺癌同樣是我國女性最常見的惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢。

目前，放療、化療仍是癌症治療的兩大中流砥柱，其發展大大延長了許多腫瘤患者的生存期。

據文獻報導，目前血液系統惡性腫瘤的5年生存期已超過80%，兒童及青少年惡性腫瘤的生存率也達到了70%-95%，在早期乳腺癌中導管原位癌的治癒率可達到95%以上，5年生存率達100%，無轉移的乳腺癌5年生存率達98%，局限轉移的乳腺癌患者5年生存率也達80%以上。

然而，在癌症治癒後，這些患者面對的是癌症治療的後遺症，其中包括卵巢儲備下降，甚至是卵巢早衰，放化療後卵巢儲備呈現急劇下降（如圖1）。

2007年的一項報導指出，在20-39歲的日本女性當中，約有1%的人是癌症康復者，並因接受癌症治療而導致生育力的喪失。

此外，除了腫瘤患者，因各種結締組織病（如系統性紅斑狼瘡、白塞氏病、韋格納肉芽腫、風濕性關節炎）、血液系統疾病（如再生障礙性貧血、鐮刀形紅細胞病以及接受自體或異體骨髓移植者）、神經系統疾病（如多發性硬化等）而需要服用環磷醯胺等化療藥物，甚至是接受放療的患者，同樣面臨著卵巢早衰的危險。

圖1 Faddy-Gosden卵巢儲備變化模型

(引自Wallace WH et al., Lancet Oncol 2005)

圖中顯示患兒在10.5歲時接受骨髓移植前的大劑量全身放療（放射劑量14.4 Gy）後，僅剩餘0.56%的卵子儲備，並於13歲時進入絕經期。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，每年新增病例42.3/10萬。

近幾年來的年齡趨勢提示11%乳腺癌患者是20~39歲的女性。

早期診斷和新放化療方法的出現大大提高了乳腺癌患者的生存率，診斷後的5年生存率為85%~100%。

但是，根據患者的年齡、選擇的藥物類型和劑量以及治療周期的長短不同，細胞毒性化療藥物會導致這些患者發生不同程度的閉經和卵巢早衰。

甚至在年輕女性中，化療第一年所面臨的絕經風險就高50%~90%，而42%的年輕女性最終將面臨卵巢早衰。

在閉經1年的年輕女性中，僅有12%~15%能夠在治療結束後恢復月經周期。

由於卵泡對電離射線很敏感，放療也可能會破壞卵泡而導致卵巢儲備的下降。

腫瘤患者在放化療後卵巢早衰，可以考慮激素替代維持正常的月經及生活質量，但乳腺癌是雌激素有關的腫瘤，因此激素替代對於乳腺癌患者有相當大的風險。

考慮到乳腺癌的生存率、放化療後的不孕率逐年提高及激素替代的風險，為她們提供生育力保存顯得尤為重要。

2.2 卵巢早衰卵巢早衰是指女性在40歲前不可逆地失去卵巢的內分泌和生殖功能。

這些患者年紀雖輕，但無法和同齡人一樣擁有規律的月經周期，因而面臨絕經後的潮熱、情緒不穩定、抑鬱、骨質疏鬆、心血管疾病等問題，而且由於卵巢中的卵細胞幾乎被破壞殆盡，她們不能用自己的卵子孕育自己的後代，而只能求助於贈卵試管嬰兒技術，因而更加重了她們的痛苦。

無卵之所以可怕，是因為女性的卵子不僅是稀缺資源，而且更是不能再生的資產。

高齡女性卵巢里只剩下幾千個卵泡，但是經年累月之後，這些卵泡和卵子的質量已經非常差，以致於不能引起正常的排卵，而且就算能取出來進行體外授精，成功的幾率都是非常小的，因為在受精、胚胎形成和發育、胚胎種植以及長達40周的孕期里都存在大量的不確定因素，最終能抱嬰回家的機率更是微乎其微。

在此情況下，供卵IVF將成為患者目前唯一可行的選擇。

但由於我國目前對供卵的要求非常苛刻，不但要求供者和受者雙盲，還要求供者自身是接受IVF促排的不孕患者。

這些患者本身並不知道自己能否成功受孕，再加上相關的法律法規尚不完善，願意捐獻卵子者寥寥無幾。

這就造成了目前國內正規中心卵源緊缺的局面。

2.3 生育力保存的必要性 「留得青山在，不怕沒柴燒」。

因此，對女性來說，在放療、化療前保存卵巢組織或卵子，對保存生育力至關重要，而且被證明是目前最為有效而可行的措施。

幾十年來，醫學界普遍認為高雌激素水平可能會激活激素敏感的休眠癌細胞，這成為不建議乳腺癌等與激素水平密切相關的癌症患者懷孕的主要原因。

而生育力保存方法的出現有效解決了這一難題，使乳腺癌患者能夠更好地接受有效徹底的放化療治療，並在治療後3~6個月即可嘗試自然妊娠，自然妊娠失敗的患者也可以尋求輔助生殖技術的幫助，而不必對促排卵治療過程中使用的激素藥物有後顧之憂。

3. 女性腫瘤患者生育力保存

最近10餘年間，女性患者生育力保存的研究取得了長足的進步，在歐美國家，為癌症患者保存生育力正逐漸成為腫瘤治療當中的常規環節。

其中，較為常用的技術有：卵子冷凍、卵巢組織冷凍保存、卵巢移位、性腺抑製藥物及抗凋亡製劑等方法。

目前中山大學附屬第六醫院生殖醫學研究中心已經開展了卵巢組織冷凍，為女性腫瘤患者保存生育力提供了有效的途徑。

3.1 卵巢組織冷凍保存及再植技術及療效

3.1.1 獲取卵巢組織 卵巢組織冷凍保存手術操作相對簡單，能通過腹腔鏡微創手術在短短的一小時內獲取成千上萬的各級卵泡，而且不受配偶有無的限制。

由於手術創傷小，患者在手術當天即可恢復正常生活，並可以開始腫瘤化療，因此不會延誤疾病的診治。

在卵巢組織解凍移植回卵巢髓質上後，只要患者沒有明顯的盆腹腔病理情況，多數患者可以恢復卵巢內分泌功能，並且可以自然受孕，而不需要接受進一步的輔助生殖治療。

即使患者因為盆腹腔的疾病無法自然受孕，而需要求助於輔助生殖技術，移植的卵巢組織仍然可以為她帶來天然的女性激素，對其身心健康意義重大。

1-6年以後，如果首次移植的卵巢皮質組織功能耗竭，還可以繼續解凍剩餘的卵巢組織再次移植，從而繼續延長患者的生育年限。

卵巢組織的獲取可以通過皮質的部分切除以及卵巢的完全切除來完成。

但是，由於卵巢髓質仍然是為再植的皮質提供血管床的最佳場所，目前仍然建議癌症患者在進行卵巢組織保存時至少保留一側卵巢的髓質。

3.1.2 卵巢組織冷凍保存 卵巢組織的冷凍保存主要有玻璃化冷凍和慢速冷凍兩種技術。

不論採用何種冷凍方法，研究表明，竇前卵泡中的卵子對冷凍損傷最為敏感，而始基卵泡對冷凍、復甦以及移植後的缺血損傷的耐受性最好，因此是卵巢組織冷凍保存的主要目標卵泡群。

經過玻璃化冷凍，卵巢組織中近90%的卵泡可以得到保存。

而且，由於卵巢皮質中的始基卵泡幾乎全部聚集於距離皮質表面0.75mm以內的組織中，獲取的卵巢皮質應被修剪成厚度為0.75-1mm的薄組織片，這一點對最大限度地獲取始基卵泡、獲得最佳的冷凍效果以及在術後快速建立卵巢皮質血供都至關重要。

3.1.3 卵巢組織冷凍移植療效 在既往的病例中，多數患者在術後3-4個月可以恢復月經來潮，術後妊娠的中位時間為15個月。

另外，維持規律月經周期所需的卵巢儲備與建立妊娠所要求的卵巢儲備相比是小得多的，因此，哪怕只將供體一側卵巢皮質的30%移植給受者，移植的卵巢組織仍足以在術後至少2-4年內維持受者正常的月經周期。

癌症患者卵巢組織冷凍保存及再植技術在部分歐美國家已經得到了比較廣泛的應用。

早在2004年，已經有比利時的機構報導，146名癌症患者在他們的幫助下冷凍保存了自己的卵巢組織，截至2011年為止，世界上共有12名腫瘤及血液系統患者在戰勝病魔後接受了卵巢組織解凍移植，她們在術後3-5個月自然地恢復了月經來潮，並在術後1-2年在沒有接受任何輔助生育技術治療的情況下，完全自然地懷孕，並一共誕下17個健康的嬰兒，個別患者甚至生下了3個孩子；異體新鮮卵巢組織移植技術則帶來了11個嬰兒的降生。

可見，雖然已有不少癌症患者進行了卵巢組織的冷凍保存，但是真正接受了組織解凍以及再植的只占小部分。

2012年2月中山大學附屬第六醫院生殖醫學研究中心已經順利實施了卵巢組織的冷凍與移植，國內技術已經成熟。

3.2 風險及指征

卵巢組織冷凍以及再植應用於癌症生育力保存中的主要問題，是惡性腫瘤再植的風險評估。

來自丹麥的研究結果表明，62名女性惡性腫瘤患者中，只有1名已經出現全身轉移的晚期乳腺癌患者卵巢皮質中可以看到惡性腫瘤細胞，而在其他61人的卵巢皮質里，研究者們並未觀察到腫瘤細胞的蹤影，其中包括數例白血病患者。

有作者認為，這一現象的出現是因為聚集始基卵泡的卵巢皮質最外層間質以緻密纖維結締組織為主，血供稀少。

臨床實踐中，對白血病等侵襲性高的血液系統惡性腫瘤，如果希望進一步降低腫瘤細胞殘留於卵巢皮質組織中的風險，也可先進行一兩次一線的化療，之後再進行卵巢組織的獲取以及冷凍保存。

通過這一方法，仍然可以有不少的始基卵泡得到保存（C.Y. Anderson教授觀點）。

在這一新興技術中，卵巢組織中腫瘤細胞的靈敏、全面檢測是實現其安全以及廣泛應用的關鍵問題。

因此，目前多數專家仍然主張對來自腫瘤患者的卵巢組織進行微小殘留(Minimal Residual Disease, MRD)的檢測，以降低腫瘤細胞隨卵巢組織再植到患者體內的風險。

4. 希望近在咫尺

隨著惡性腫瘤等疾病發生和診斷的年輕化以及治療技術的進步，患者生存期已得到顯著的延長；同時，生育力保存也逐漸成為癌症治療中具有重要生理及社會意義的環節。

綜合考慮原發病及治療的種類和方案等因素後，育齡女性生育力受損的程度可以得到估計，而在多種生育力保存措施中，卵巢組織冷凍保存及再植有望成為金標準。

2012年，中山六院生殖中心聯手國際知名的美國生育力保存專家Sherman J. Silber教授以及美籍華人生殖醫學專家張進(John J. Zhang)教授完成了中國首例同卵雙胞胎卵巢組織移植以及冷凍保存，奠定了為中國患者進行卵巢皮質冷凍保存以及解凍移植的技術基礎。

有卵就有希望，我們熱切期待我們的努力能為重見生命陽光的癌症、血液系統疾病以及自身免疫疾病等康復者找回年輕女性的健康與活力，並助她們擁抱天倫之樂。

責任編輯：患者指南—Ciney

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