CYBB 基因突變 導致慢性肉芽腫家系的分析

【生殖遺傳案例分享】

CYBB 基因突變

導致慢性肉芽腫家系的分析

中南大學基礎醫學院生殖與幹細胞工程研究所

作者：肖紅梅

病例資料

先證者，男，19 天，因肺部感染入院，出生11 天有敗血症表現，顏面部、軀幹皮膚散在丘疹，肝脾腫大，肝平臍部、脾肋下2cm。

實驗室檢查：提示心肌損害，高膽紅素血症；胸片提示肺炎，CT 提示左下肺外基底段腫塊：炎性肉芽腫？

家族史：父母非近親結婚，均體健；其姐姐12 歲，體健；2 個同胞哥哥均因敗血症於出生1 月左右死亡。

家系圖

臨床印象

慢性肉芽腫（CGD）

臨床診斷

1、細胞遺傳學染色體核型分析：

通過G 顯帶分析，患兒核型如圖1，X 染色體未見明顯異常。

圖1：患兒染色體核型分析

2、CYBB 基因診斷結果

慢性肉芽腫病的CYBB 基因PCR-Gel 結果顯示在對應目的條帶位置均沒有條帶，提示該患兒的CYBB 基因全部缺失。

瓊脂糖凝膠電泳結果如圖2：

圖2：患兒CYBB 基因診斷結果

3、低覆蓋全基因組測序結果

採用LC-WGS 對患兒進行精確遺傳學診斷，LC-WGS 分析顯示X 染色體短臂部分(30,926,234-37,859,344)片段缺失一個拷貝，長約6.93 Mb，為已知致病突變，結果如表1：

點評與建議

1、CGD 是致死性遺傳性白細胞功能缺陷，為性染色體隱性遺傳病。

臨床表現為反覆發生全身各部位的化膿性感染，多由葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌屬、白色念珠菌、放線菌等感染，導致化膿性淋巴結炎、鼻炎、鼻竇炎以及心包、肺、肝神經系統等化膿性炎症。

可有皮膚肉芽腫，濕疹性皮炎，肝、脾大。

在各受累器官中可見到含有色素脂類的組織細胞形成的肉芽腫。

2、該病例患兒是一個出生19 天的新生兒，因肺部感染治療。

體查發現顏面部、軀幹皮膚散在丘疹，進一步檢查CT 提示左下肺外基底段腫塊：炎性肉芽腫？結合其2 個同胞哥哥均因「敗血症」於出生後1 月左右死亡的家族史，高度懷疑X 連鎖的慢性肉芽腫病可能。

慢性肉芽腫病基因診斷髮現CYBB 基因全缺失。

LC-WGS 發現患兒2 Xp21.1 缺失約6.93mb，缺失區域約30,926,234-37,859,344[GRCh37/hg19]，缺失基因包括TAB3，FTHL17，DMD，FAM47A，TMEM47，FAM478，SIAH1P1，MAGEB16，CXorf22，XK，CXORF27(HYPM)， FTH1P18，PRRG1，LANCL3，BX842568.2，FAM47C 和CYBB 共16 個基因。

據文獻搜索發現，該缺失是目前所發現的與慢性肉芽腫病相關的最大缺失區域患者。

對其母親驗證後，發現母親存在同樣位點缺失，說明該患兒遺傳自其母親，為X 連鎖隱形遺傳。

該缺失區域包含OMIM 收錄的致病基因DMD、XK 和CYBB 基因，該患兒可能因為年齡關係，目前只存在慢性肉芽腫臨床表現。

3、由於該病為性染色體隱性遺傳模式，從理論上後代兒子有1/2可能患病，女兒雖表現正常，但1/2 為致病突變攜帶者。

如果患者有意願可以考慮供精或者供卵助孕，如果患者不能接受供精或者供卵，則可以自行妊娠後，於孕18 周抽羊水行產前基因診斷。

綜合考慮經濟情況後可以考慮植入前遺傳學診斷（PGD）。