Nature再突破：NGS有望替代染色體晶片，用於臨床拷貝數變異檢測

一直以來染色體微陣列分析被認為是產前及產後拷貝數變異檢測的黃金標準。

然而，2016年1月28日發表於《Genetics in Medicine》雜誌上的論文探討了低覆蓋度全基因組測序在臨床細胞遺傳學中的應用，該研究揭示了低覆蓋度全基因組測序或將替代染色體晶片來尋找臨床相關的拷貝數變異。

該研究由香港中文大學及南京醫科大學附屬南京婦幼保健院等機構合作完成，旨在探討下一代測序能否替代染色體晶片來尋找臨床相關的拷貝數變異。

研究人員利用低覆蓋度全基因組測序對570名患者進行全基因組拷貝數變異（>50kb）分析，並對這些樣本進行染色體分析，根據美國大學醫學遺傳學和基因組學的指導方針對CNVs（拷貝數變異）進行分類。

這些樣本共分為四組： 198個懷孕早期流產的胎兒樣本、37個死胎組織樣本、149個其他產前樣本及186個產後血液樣本。

利用下一代測序技術，研究人員成功獲取96.3%（549）的樣本信息圖譜，除了診斷出109個樣本為非整倍體之外，研究人員還檢測到82個樣本中的103個CNVs，包括74個拷貝數丟失，29個拷貝數增加。

總的來說，這四組樣本的診斷率分別為53.2%、14.7%、28.5%及30.1%。

鑲嵌性水平低達25%。

此外，研究人員在549個成功測序的樣本中隨機挑選了25個樣本進行染色體晶片分析，結果發現測序結果與晶片結果一致，令人意外的是，測序技術還捕獲了晶片方法未檢測到的32個不明變體。

最後研究人員作出以下結論：染色體疾病或染色體微缺失綜合徵通常利用高解析度的全基因組方法來診斷，然而我們的研究揭示了對於傳統核型分析或染色體晶片分析無法診斷的產前或產後樣本，NGS診斷具有很大的潛質。

實例：採用低覆蓋率全基因組測序技術精確診斷臨床病例

中南大學基礎醫學院及中南大學湘雅醫學院的研究人員採用低覆蓋全基因組測序對一例先天性心臟病（缺、室缺、右位主動脈弓等）胸腺缺如、低鈣血症和難治性貧血新生兒進行精確的遺傳學分析。

臨床上將該患者疑診為DiGeorge綜合症，在此基礎上，研究人員利用常規染色體核型分析、螢光原位雜交檢測以及低覆蓋度全基因組測序技術對該患者進行精確的遺傳學診斷，並對其父母進行驗證。

結果患兒核型為46,XX,del（22）（q11）？，螢光原位雜交檢測結果為：46,XX,del（22）（q11）。

ish del（22）（TUPLE1-,ARSA+）；低覆蓋度全基因組測序分析顯示22 q11.21區段缺失一個拷貝，大小為2.97Mbp，包含主要致病基因TBX1;Xp11.23區段缺失一個拷貝，大小為112Kbp。

此兩處缺失其父母雙方均不存在，為新發突變。

因此研究人員得出結論：採用低深度全基因組測序技術對患兒進行精確診斷，明確患兒病因，其DiGeorge表型與22q11.21微缺失基因型基本相符，Xp11.23微缺失為首次報導，為臨床診斷、治療及再生育時產前篩查提供確切依據。