從影像醫學角度解讀2016 WHO中樞神經系統腫瘤分類

作者：任彥 李安寧 吳越 龐浩鵬 狄寧寧 解騫 張家文 張俊海 劉含秋 汪寅 馮曉源 姚振威

來源：中華放射學雜誌2016年11月第50卷第11期811-816頁

WHO於2016年5月9日在Acta Neuropathol雜誌發表了中樞神經系統腫瘤的新分類方法（簡稱2016 CNS WHO腫瘤分類）」1。

筆者將從影像醫學的角度來解讀此新分類方法對中樞神經系統腫瘤的診斷和治療產生的影響。

2016 CNS WHO腫瘤分類相對於2007版分類是概念和實踐上的雙重改進。

新分類首次在常規組織學特徵基礎上增加分子分型來對CNS腫瘤進行定義，從而提出了在分子病理時代對CNS腫瘤進行分類、診斷的新概念。

影像醫學和病理學都是以組織形態為本的診斷技術。

在過去的一個世紀，腦腫瘤的病理分類主要基於腫瘤的組織學特徵，例如，2007版CNSWHO腫瘤分類中僅將星形細胞表型同少突膠質細胞表型進行了組織學區分。

在過去的20年里，隨著腫瘤發生的共同遺傳學基礎以及一些少見腦腫瘤的特殊遺傳學基礎被逐步闡明，對腦腫瘤進行分子亞型歸類成為可能。

2014年，在荷蘭哈勒姆舉辦的國際神經病理協會會議上，神經病理學家們討論並制訂了如何將分子信息整合進入腦腫瘤診斷的指南」，從而奠定了對2007版CNS WHO腫瘤分類進行修改的基礎。

2016 CNS WHO腫瘤分類打破了僅依靠顯微鏡對腦腫瘤進行病理分類的原則，將分子信息整合進入腦腫瘤診斷，並據此對CNS腫瘤分類進行了更新。

今天病理學已經達到分子和基因水平，邁入了精準醫學的大門。

在過去30多年的發展中，影像醫學在傳統的組織病理學診斷中發揮了重要的作用，膠質瘤影像學與組織病理學的診斷幾乎一致。

然而，隨著神經腫瘤分子病理診斷時代的到來和分子生物學的突破進展，影像醫學是否還能跟上分子病理學的步伐，在無創整合診斷中繼續發揮作用，是精準醫學背景下現代影像醫學亟待解決的新課題。

2016 CNS WHO腫瘤分類官方定義其為2007版（第4版）的修訂版而不是第5版，所以第5版的WHO藍皮書並沒有出版。

一、2016 CNS WHO腫瘤分類的主要變化

2016 CNS WHO腫瘤分類較2007版有大量的更新，最主要的變化包括：(1)確立在分子病理時代診斷CNS腫瘤的新概念；(2)瀰漫型膠質瘤大範圍重新分類，整合入基因診斷的新病種；(3)髓母細胞瘤大範圍重新分類，整合入基因診斷的新病種；(4)其他胚胎性腫瘤大範圍重新分類，整合入基因診斷的新病種，並去除了「原始神經外胚層腫瘤」的術語。

新的分類方法最鮮明的特點是對部分腫瘤如星形細胞瘤和髓母細胞瘤提出了分層診斷的概念，包括：層次1，組織分類(histology classification)；層次2，WHO分級(WHO grade)；層次3，分子信息( molecular information)；層次4，整合診斷(integrated diagnosis)。

為適應這個轉變，影像醫學不僅需要對原先的CNS腫瘤影像特徵進行重新整理，更需要緊密結合病理進行深入的功能和基因影像學研究。

2016 CNS WHO腫瘤分類整合組織學特徵和分子基因型信息的方法增加了CNS腫瘤診斷的客觀性，能更精確地提示患者預後和改善療效，但同時也產生了不能被歸為其中任何一種診斷的分類。

一個典型的例子就是有關少突星形細胞瘤的診斷。

新的分類診斷由於聯合了分子基因型和組織表型，使這類腫瘤的大部分都可以根據IDH-突變（包括IDHI和IDH2）、ATRX缺失、TP53陽性和lp/19q共缺失的狀態被診斷為瀰漫星形細胞瘤（IDH突變、ATRX缺失、TP53陽性）或少突膠質細胞瘤（IDH突變、lp/19q共缺失），但也產生了部分在同一腫瘤內部兼具少突膠質細胞瘤和瀰漫星形細胞瘤組織特徵和基因表型的「純正」少突星形細胞瘤診斷。

2016 CNS WHO腫瘤分級標準依舊以組織學為基礎。

但是隨著對基因信息的深入了解，將來瀰漫型膠質瘤的WHO分型對組織學信息的依賴可能會逐漸降低。

目前，聯合了組織表型和基因型的2016 CNS WHO腫瘤分類正全面進入「整合」診斷時代。

但在一些無法進行分子診斷檢測的醫學中心，一些腫瘤類型可歸為無特殊指定( not otherwisespecified，NOS)，主要指沒有足夠的信息分類到更特定病種的腫瘤。

該分類不僅包括了沒有進行相關基因檢測的腫瘤，還包括一小部分雖然進行了基因檢測，但是沒有發現與診斷相關的基因型改變的腫瘤。

2016 CNS WHO腫瘤分類對瀰漫型膠質瘤、髓母細胞瘤及其他胚胎性腫瘤進行了大範圍重新分類，而如何利用影像醫學對這些新分類進行歸納總結，繼續發揮影像醫學的無創診斷價值，指導臨床治療和改善CNS腫瘤患者預後，值得廣大影像醫學工作者們進一步的深入思考和探討。

最近的文獻報導提示影像醫學已經在CNS腫瘤整合診斷的道路上進行了諸多有益的探索，包括瀰漫型膠質瘤、髓母細胞瘤以及其他CNS腫瘤。

二、2016 CNS WHO腫瘤分類與影像醫學

1．瀰漫型膠質瘤：對瀰漫型膠質瘤，新分類最顯著的變化是將所有瀰漫浸潤型膠質瘤（無論是星形細胞還是少突膠質細胞）歸於一類，不同於過去將所有星形細胞瘤歸於一類。

新分類方法在傳統組織學表型的基礎上，整合入腫瘤的分子基因型，如IDH基因的突變狀態。

新分類中瀰漫型膠質瘤包括星形細胞瘤（WHOⅡ級和Ⅲ級）、少突膠質細胞瘤（WHOⅡ級和Ⅲ級）、膠質母細胞瘤（WHOⅣ級）以及兒童相關的瀰漫型膠質瘤。

如何在整合了分子基因型的瀰漫型膠質瘤分類和分級診斷中繼續發揮作用，並找到合適的影像學標記物對IDH基因突變亞型做出預測，是影像醫學發展目前亟待解決的問題。

MR研究提示IDH基因突變型膠質瘤較野生型具有一定的特徵性，如膠質瘤氫質子MRS研究顯示IDH突變的下游代謝產物2一羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HC）在2.25pprri位置有特異性的波峰出現（圖1-3），而且通過定量分析顯示IDH2突變相比IDHI突變產生了更多的2_HG。

另外，瀰漫型膠質瘤MR灌注加權成像研究也表明較低的相對腦血容量(relativecerebral blood volume，rCBV)是IDH突變型瀰漫型膠質瘤（WHOⅡ、Ⅲ級）區別於野生型的重要功能影像特徵，利用rCBV可以對瀰漫型膠質瘤(WHOⅡ、Ⅲ級)的IDH突變亞型做出預測。

2．瀰漫型星形細胞瘤和間變型星形細胞瘤：WHOⅡ級瀰漫型星形細胞瘤和WHOⅢ級間變型星形細胞瘤在新分類中都各自分為IDH突變型、IDH野生型和NOS 3類。

傳統上，WHOⅡ級瀰漫型星形細胞瘤和WHOⅢ級間變型星形細胞瘤預後差別是非常顯著的。

但是，最近的一些研究提出IDH突變的WHOⅡ級瀰漫型星形細胞瘤和IDH突變的WHOⅢ級間變型星形細胞瘤的預後差別並非很顯著。

目前，對於IDH突變型和野生型的星形細胞瘤仍然推薦保留WHO分級。

儘管大腦膠質瘤病作為一個獨立的診斷病種已從2016 CNS WHO腫瘤分類中刪除，但其作為一種生長模式，卻存在於多種膠質瘤中，包括IDH突變型星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤以及IDH野生型膠質母細胞瘤。

根據MR檢查中腫瘤是否強化以及擴散受限程度可以對WHOⅡ級和Ⅲ級瀰漫型星形細胞瘤進行準確分級。

有研究顯示MR灌注加權成像的rCBV值預測IDH突變型膠質瘤的準確性為88%（WHOⅡ、Ⅲ級），其主要原理為IDH突變代謝物2-HG與保持低氧誘導因子(hypoxia-inducingfactor-IA，HIF-IA)的低水平有關；而HIF-IA是腫瘤血管生成的重要誘導因子，因此，IDH突變的膠質瘤可能具有比野生型相對較低的rCBV水平。

更近的一項研究提示，擴散加權成像技術（如DTI和DWI）可以鑑別不同級別瀰漫型星形細胞瘤的IDHI CR132H)突變狀態。

這些研究都為術前利用影像學方法進行膠質瘤的非侵入性整合診斷提供了臨床應用的可能性。

3．膠質母細胞瘤：2016 CNS WHO腫瘤分類將膠質母細胞瘤分為3種類型：(1)膠質母細胞瘤，IDH-野生型（約占90%），與臨床所定義的原發性膠質母細胞瘤相一致，主要發生於55歲以上的患者；(2)膠質母細胞瘤，IDH-突變型（約占10%），近似於臨床定義的繼發性膠質母細胞瘤，由較低級別瀰漫型膠質瘤轉化而來，常見於相對年輕的患者；(3)膠質母細胞瘤，NOS，特指那些未能對IDH進行全面評價的膠質母細胞瘤。

影像檢查可以識別絕大多數的膠質母細胞瘤，尤其是多模式影像檢查的聯合應用，敏感度最高可達100%，特異度為96%，幾乎與組織學診斷一致。

針對新的整合分類，儘管尚沒有大樣本研究對IDH突變和野生膠質母細胞瘤進行影像比較分析，但IDH突變的膠質母細胞瘤只占少數，約10%，中位發病年齡僅44歲，較IDH野生型的62歲年輕18歲，因此分類相對容易。

並且小樣本的膠質母細胞瘤的IDH突變型和野生型比較研究已經提示DWI的最小ADC值可以鑑別IDHI(R132H)突變狀態。

4．少突膠質細胞瘤：少突膠質細胞瘤和間變型少突膠質細胞瘤的診斷需要IDH基因突變和lp19q共缺失證實。

當基因檢測缺失或無確切的基因檢測結果時，組織學上典型的少突膠質細胞瘤應歸為NOS。

針對少突膠質細胞瘤的IDH突變狀態的影像檢測已經見諸報導。

最近的研究提示DTI技術或者DTI技術聯合常規MRI可以對少突膠質瘤的IDH突變狀態做出鑑別，這些發現極大增加了影像檢查方法在瀰漫型膠質瘤整合診斷的新格局下臨床應用的作用。

5．少突星形細胞瘤：在2016 CNS WHO腫瘤分類中，少突星形細胞瘤的診斷不再被推薦，而被少突星形細胞瘤，NOS的診斷命名所取代。

6．兒童瀰漫型膠質瘤：新定義一個主要發生在兒童（偶見於成人），以組蛋白H3基因H3F3A或更為少見的相關HISTIH3B基因K27M突變為特徵的，呈瀰漫性生長的中線結構（如丘腦、腦幹和脊髓）腫瘤，命名為瀰漫型中線膠質瘤，H3 K27M突變。

其中就包含了先前提到的瀰漫內生型腦橋膠質瘤(DIPG)。

針對新的分類，影像檢測在兒童瀰漫型膠質瘤的術前整合診斷應用幾乎未見報導。

7．髓母細胞瘤：髓母細胞瘤的分類由於聯合了組織學表型和分子分型，因而在概念上引起了極大的挑戰。

該分類不僅包含了臨床應用已久的組織學分型（如促纖維組織增生型／結節型、廣泛結節型、大細胞型和間變型），還包含了現今被廣泛接受的4種基因分型：WNT激活型、SHH激活型、Group3和Group4。

這些不同的組織學分型和基因分型在預後和治療上存在顯著差異。

該分類並沒有採取整合組織學表型與分子分型的聯合分類方法，而是利用明確的基因型和組織學定義分別進行分類。

希望將來有能力進行分子分型的病理學家能夠制定一個既包含組織學分型，又包含分子分型的聯合分類方法。

這種整合診斷的方法是一種全新的診斷方式，且隨著對腫瘤基因型和組織學表型一基因型了解的增加，可能代表一種更為普遍的診斷方法。

隨著知識的拓展，這種整合診斷的方法將使腫瘤分型具有更大的彈性。

髓母細胞瘤基因分型及影像特徵已見諸報導，儘管不同的基因分型的流行病學和組織學特徵有所不同，但Perreault等的多中心研究發現影像特徵可以預測髓母細胞瘤的基因亞型，這對於臨床術前無創識別髓母細胞瘤的基因亞型，改善患者的治療及預後具有重要的指導意義。

SHH激活型（圖4-6）在4種髓母細胞瘤基因分型中發病率占第2位，約為300-/0。

組織學類型大多為促纖維增生型／結節型。

發病人群多見於嬰兒（<4歲）或大多數成人（>16歲）。

該亞型中54%的腫瘤位於小腦半球，而發生於小腦半球的髓母細胞瘤幾乎均為SHH激活型。

WNT激活型（圖7-9）發病率最低，僅占10%。

該基因亞型的髓母細胞瘤90%組織學類型為經典型。

發病人群多見於兒童和成人，嬰兒罕見。

該亞型中75%的腫瘤位於腦橋、小腦或者腦橋小腦角區，發生於上述部位的髓母細胞瘤幾乎均為WNT激活型。

Croup3型(圖10 -12)發病率占第3位，為20% - 25%。

與SHH激活型不同，組織學類型大多為經典型或大細胞型／間變型，促纖維增生型／結節型少見。

發病人群多見於嬰兒和兒童，極少見於青年或成人。

該亞型最容易合併轉移，在基因亞型中預後最差；Group4型(圖13 - 15)是4種基因分型中發病率最高的一種亞型，約占35%。

除促纖維增生型／結節型外，其他組織學類型在該亞型中均可見。

發病人群多見於兒童。

該亞型也可發生轉移，預後中等。

與前兩型發病部位不同，G roup3和Group4型腫瘤發病部位幾乎全部位於中線和第四腦室。

G roup4型MR增強掃描時腫瘤多數表現為輕度或沒有強化，這與Group3型只有極少數有此表現明顯不同。

因此，根據腫瘤發生部位和強化程度這兩個影像學特徵可以對大多數髓母細胞瘤的基因亞型做出準確預測。

另外，隨著高級影像檢查模式在髓母細胞瘤應用的逐漸增多，髓母細胞瘤基因亞型的預測準確率有望進一步提高。

8．其他胚胎源性腫瘤：髓母細胞瘤以外的胚胎源性腫瘤在分型上也有重要改變，原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectoderrnal tumor，PNET）被從診斷詞條中刪除。

非典型畸胎樣／橫紋肌樣瘤( atypical teratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)現在以INI1或者非常罕見的BRCI突變來定義，所以今後AT/RT的診斷需要明確的特徵性分子檢測。

隨著PNET在新分類詞條中被刪除，對髓母細胞瘤以外的胚胎源性腫瘤影像特徵也亟待重新整理。

尤其是需要緊密結合新分類中C19MC基因擴增的情況，對多層菊形團樣胚胎源性腫瘤(embryonal tumors with multilavered rosettes, ETMR)的影像特徵進行重新歸類。

然而，關於ETMR影像特徵的總結報導樣本較少，自2000至2015年間全世界ETMR報導不足100例，影像特徵總結就更少。

通過對100例病例的回顧性分析顯示，已經有一些發病特徵對於ETMR的識別具有重要的參考價值，如ETMR主要見於小年齡組兒童（平均2歲左右），65%發病於幕上，額葉和頂葉多見，主要累及皮層；35%發生於幕下。

另外，少部分ETMR腫瘤可侵犯硬腦膜，早期即可有脊髓轉移，甚至一開始就以脊髓受累發病。

9．其他CNS腫瘤：間變型多形性黃色星形細胞瘤，WHOⅢ級，作為一個明確分型加入2016 CNSWHO腫瘤分類。

毛細胞黏液樣星形細胞瘤的分級也發生了改變，新分類建議降低毛細胞黏液樣星形細胞瘤的分級。

神經鞘瘤和腦膜瘤均變化不大。

孤立性纖維性腫瘤／血管外皮瘤，作為一個全新的診斷，將原來低級別的孤立性纖維瘤和原來高級別的血管外皮細胞瘤及間變型血管外皮細胞瘤均包括在內；孤立性纖維瘤／血管外皮細胞瘤具有共同的分子特徵。

室管膜瘤，RELA融合基因陽性，作為一個全新的由基因定義的室管膜瘤亞型加入2016 CNS WHO腫瘤分類，該亞型在兒童幕上腫瘤尤為多見。

神經元與混合型神經元一膠質腫瘤中新增瀰漫型軟腦膜膠質神經元腫瘤的命名，該類型患者預後多變，腫瘤生長緩慢，往往容易繼發腦積水。

淋巴瘤和組織細胞性腫瘤分類與血液淋巴系統WHO分類保持一致。

對於上述CNS腫瘤分類的變化，尤其是對那些整合了基因診斷的新病種尚缺乏影像學特徵的總結。

這些新病種是否具有特徵性的影像形態學表征，或者在反映腫瘤功能、代謝和分子水平層面，先進的影像檢測方法是否能夠發現特徵性生物標記指向腫瘤基因突變，對新分類下幫助臨床制定個體化治療方案和改善患者預後均具有重要的意義。

三、影像醫學在分子病理時代面臨的挑戰

2016 CNS WHO腫瘤分類相比2007版的一個明顯進步是首次將分子信息應用於腦腫瘤診斷。

這給命名法、疾病分類學和報告結構提出挑戰，同時下一版的CNS WHO腫瘤分類在分型中將整合入更客觀的分子信息，而當前版本可能只作為過渡階段。

此外，因為該分類留下一些NOS類別的分類，允許更多研究集中在這些未明確定義的分組從而最終確定這些分型。

該分型在許多情況下能夠在缺乏分子數據時進行診斷，並進行了明確的分類，而且允許分子分型組和無分子分型組同時存在。

從長遠考慮，2016 CNS WHO腫瘤分類將進一步促進臨床、實驗室和流行病學的研究，最終改善腦腫瘤患者的生存。

2015年1月20日，美國總統歐巴馬在國情咨文演講中提到了「精確醫療計劃」，從而拉開了精準醫療的帷幕，精準醫療的概念自此受到全世界的關注。

傳統的以形態診斷為主的影像醫學模式顯然無法承擔起這個使命，它所提供的形態學表現已遠遠不能滿足精準醫療所需要的分子與基因水平的生物學信息。

現代成像工具和成像生物標誌物可以用來定義某些疾病的特徵性個體化的影像學表型，也為提供類似預測疾病預後、模擬治療方法、評估治療反應奠定了基礎。

今天的影像醫學整合了反映功能、代謝和分子水平信息的現代影像學技術，提供患者個體化診斷信息的能力大大增強。

但是2016 CNS WHO腫瘤新分類給影像醫學提出了巨大的挑戰。

我們能不能應對這樣的挑戰？能不能在無創的體內診斷中繼續扛起領導的大旗？為了適應這樣的挑戰，傳統的影像醫學診斷模式亟待改變，影像醫學必須與分子生物學、分子病理學結合，必須與新型治療模式、預後判斷和康復結合，打破學科壁壘，促進各種影像技術的融合，以新的角度來重新考慮影像醫學的發展。