BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑與慢性髓系白血病的關係

來源： 醫脈通血液科

BCR-ABL1融合基因是慢性髓系細胞白血病發病機制的必要條件。

在高達95%的病例中，t（9；22）（q34；q11）染色體易位會導致BCR-ABL1融合基因（Faderl et al. 1999）。

該易位發生在費城染色體（Ph）上。

在缺少經典t（9;22）易位的少見慢性粒細胞白血病病例中，其他易位也會導致BCR-ABL1融合基因，這有時會涉及多條染色體。

ABL1是一種酪氨酸激酶；在正常細胞中，它在細胞分化和細胞周期調控方面發揮重要作用。

BCR-ABL1融合基因導致酪氨酸激酶的組成性激活，從而導致不受控制的細胞增殖。

伊馬替尼（imatinib）是第一代ABL酪氨酸激酶抑制劑，2001年被FDA批准用於慢性粒細胞白血病患者；慢性粒細胞白血病的指示包括在新近診斷的成人、兒童患者以及α-干擾素（interferon-alpha）治療失敗後的患者中使用。

雖然，伊馬替尼治療後，患者通常可得到有效緩解，但30–40%的患者最終仍需要進一步治療（Santos et al. 2011）。

在很多但不是所有病例中，這是由於在BCR-ABL1融合基因的酪氨酸激酶結構域上發生了點突變，而使蛋白對伊馬替尼的抑制變得不敏感。

這類疾病進展促進了二線TKIs（酪氨酸激酶抑制劑）的發展：達沙替尼（dasatinib），尼洛替尼（nilotinib）和伯舒替尼（bosutinib）。

達沙替尼和伯舒替尼作為SRC的抑制劑還具有其他優點。

表 慢性髓系白血病與BCR-ABL1融合基因

第二代TKIs：達沙替尼，尼洛替尼和伯舒替尼比伊馬替尼更有潛力，被開發用於伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病患者的治療。

達沙替尼、尼洛替尼被批准用於新近診斷的成人慢性粒細胞白血病患者；達沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼被批准用於對先前的治療不耐受和耐藥（包括伊馬替尼）的成年患者（FDA 2012）。

NCCN接受了Soverini等（2011）制定的關於突變特異性的治療方案的建議（2012）。

此推薦是基於以下臨床前數據：對於T315I突變、HSCT或臨床治療，對於V299L、T315A和 F317L/V/I/C突變，考慮使用尼洛替尼而不是達沙替尼；對於Y253H，E255K/V和F359V/C/I突變，考慮使用達沙替尼而不是尼洛替尼；而對於所有其他突變，考慮高劑量伊馬替尼、達沙替尼或尼洛替尼。

帕納替尼（ponatinib）是三代TKI，專門針對BCR-ABL1 T315I耐藥突變導致的伊馬替尼耐藥而開發。

目前，帕納替尼正在III期臨床試驗階段。

參考文獻

NCCN clinical practice guidelines in oncology: Acute Lymphoblastic Leukemia(2016.V1)