非小細胞肺癌17類基因突變靶向藥物,哪些獲批了?丨深度盤點
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作者丨因果
來源丨醫學界腫瘤頻道
最近新藥獲批喜訊不斷,在肺癌領域,新一代ALK抑制劑阿來替尼(alectinib)通過了國家藥品監督管理局(SDA)進口註冊申請,用於治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC),為ALK陽性NSCLC患者帶來全新的治療選擇。
借著這股東風,咱們就來好好盤點下,NSCLC中各類基因突變及靶向藥物的國內外上市情況!
NSCLC發病率約占肺癌的85%,大部分患者檢出時為晚期,幾十年來,鉑類藥物化療一直是晚期NSCLC的標準治療方案。
晚期患者的化療一直處於緩慢進步中,未見突破性進展。
NSCLC靶向治療的新起是肺癌治療歷史上里程碑式的跨越,從20世紀90年代第一代EGFR-TKI吉非替尼應用於臨床,到現在涵蓋EGFR、ALK等在內的多個基因靶點的靶向藥物治療,靶向治療在近20年中取得了巨大的突破。
目前可檢測與腫瘤靶向藥物相關的23個基因的全部外顯子,大多數驅動突變是互斥的,每個NSCLC患者體內只存在其中的一種,靶向藥物抑制驅動能夠誘導顯著的腫瘤應答,相比傳統細胞毒性藥物,其應答率更高、患者疾病無進展生存(PFS)和總生存(OS)更長。
目前的靶向驅動突變包括常見的EGFR突變、KRAS突變、ALK易位,以及不常見的ROS1易位、RET易位、BRAF突變、HER2突變、NTRK易位、MET擴增或突變等。
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在肺腺癌中驅動突變的比例約為:EGFR 15%,KRAS 25%,ALK 7%,HER2 2%,BRAF V600E 2%,ROS1 2%,RET 2%,NTRK1 0.5%,MET 3%,MAP2K1 0.5%,PIK3CA 1%,NRAS 0.5%。
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在鱗狀細胞癌中驅動突變的比例約為:EGFR 5%,DDR2 4%,FGFR1 17%,PIK3CA 14%,PTEN 18%,PDGFRA 9%,FGFR2 3%。
一
EGFR突變
EGFR基因常見的突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上,其中19號外顯子的缺失突變約占45%,21號外顯子的L858R點突變占40~45%,這兩種突變被稱為常見突變,其他的突變被稱為罕見突變。
從20世紀90年代吉非替尼問世到今天,EGFR-TKI已走過了20多個春秋,第三代EGFR-TKI奧西替尼已獲批用於臨床。
第一代EGFR-TKI
IPASSM+、NEJ002、IPASS、OPTIMAL等在內的多項臨床研究顯示吉非替尼在EGFR基因敏感型患者中相比傳統化療,能明顯延長患者OS和PFS。
EURTAC、OPTIMAL、LUX-LUNG3等實驗結果則證實了厄洛替尼在EGFR基因敏感型患者中,厄洛替尼組患者總生存期以及客觀緩解率均在不同程度上高於傳統鉑類化療組。
並且厄洛替尼相比吉非替尼具有更高的血腦屏障滲透性,更適合用於治療腦轉移患者。
埃克替尼則在化學結構、分子作用機理、療效等方面與吉非替尼、厄洛替尼相似,但具有更好的安全性。
第二代EGFR-TKI
阿法替尼與達克替尼均為人表皮生長因子受體(HER)的不可逆抑制劑,阿法替尼與吉非替尼相比,顯示出更長的PFS與OS提高。
達克替尼與吉非替尼相比PFS、ORR均有明顯延長,且亞裔患者似乎從治療中獲益更多。
第三代EGFR-TKI
臨床使用TKI藥物治療晚期NSCLC在治療後的6~13個月後普遍會出現TKI耐藥問題,繼發性耐藥的出現與酪氨酸激酶20外顯子的T790M點突變有關,約有60%繼發性耐藥的患者會出現T790M點突變。
第三代EGFR-TKI奧西替尼被認為是解決T790M點突變的最佳解決方法。
同時在一線治療晚期NSCLC中,奧西替尼相比吉非替尼可以獲得更長的PFS與OS。
二
ALK突變
在NSCLC患者中,EML4-ALK融合基因約占3%~5%。
該基因型多出現於年輕、男性、不吸菸的NSCLC患者。
EML4-ALK一般不與EGFR突變基因型同時存在,EML4-ALK基因成為NSCLC繼EGFR之後分子靶向治療的又一重要靶點。
克唑替尼主要通過與ALK結合併阻止ALK結合ATP阻斷腫瘤細胞信號傳導通路,無論之前是否接受過治療,與化療相比,都可以提高客觀反應率和中位無進展時間。
色瑞替尼、阿來替尼、brigatinib、X-396、lorlatinib與克唑替尼結構的差異,使得它們具有更高的特異性(不能阻滯ROS1和PD1)、敏感度以及血腦屏障透過率。
實驗證明,使用克唑替尼後耐藥的患者中,至少39%的患者可以受益於新一代的ALK抑制劑,PFS可延長5.7個月及以上。
基於以上數據,FDA批准色瑞替尼和阿來替尼用於治療使用克唑替尼後腦或腦膜轉移的ALK靶點陽性的患者。
目前NCCN指南推薦克唑替尼、色瑞替尼作為Ⅳ期ALK陽性NSCLC的一線治療。
三
KRAS突變
KRAS基因在吸菸的非亞洲腺癌患者中,突變率高達25%。
Kras基因突變很可能是NSCLC預後的負面因素。
KRAS突變類型多變,它們可能參與不同的腫瘤細胞信號傳導途徑。
目前治療Kas突變的藥物主要包括曲美替尼、司美替尼和Abemacinib。
四
ROS1易位突變
ROS1編碼一種受體酪氨酸激酶(RTK),與細胞的生長、增殖、分化和生存有關。
NSCLC患者中,1%~2%出現6號(6q22)染色體易位突變,其中,大部分是年輕的不吸菸腺癌患者。
克唑替尼(crizotinib)已被FDA批准治療ROS1突變的NSCLC患者。
隨著研究的進展,包括卡博替尼(cabozantinib),entrectinib(RXDX-101)等更多針對ROS1靶點的靶向藥物相繼問世。
目前NCCN指南推薦克唑替尼、色瑞替尼用於一線治療ROS1重排陽性的患者。
五
MET突變
MET基因擴增被認為與EGFR-TKIs的使用以及獲得性耐藥有關。
近期的試驗證明,小分子抑制劑克唑替尼(crizotinib)和卡博替尼(cabozantinib)對MET突變陽性的患者有效,與化療相比能提高患者的PFS,目前關於MET抑制劑以及EGFR-TKIs聯用的試驗正在進行中。
一些療效尚未確切的MET抑制劑,比如,INC280,MGCD265和volitinib正在進行臨床試驗。
六
HER2突變
HER2突變一般出現在不吸菸的女性腺癌患者中,出現率1%~2%。
大多數為20外顯子的插入突變。
相關研究證明,曲妥珠單抗(trastuzumab)對HER2突變陽性的患者疾病控制率達到93%。
此外,亦有實驗證實HER2突變與其他靶點的抑制劑聯用或許能收到更好的效果。
七
BRAF突變
NSCLC的BRAF突變率約為3%,其中50%為BRAF V600E突變,大部分是腺癌,多發生於吸菸肺癌患者。
治療BRAF突變的藥物中達拉菲尼+曲美替尼組合獲用於BRAF V600E突變陽性的NSCLC,2018年的NCCN指南將其推薦作為BRAF突變的NSCLC的一線治療,其他的BRAF靶向藥物是否能用於NSCLC則需要進一步研究。
八
RET易位
RET基因可以與CCDC6,KIF5B,NCOA4和TRIM33等易位融合。
這種現象可以在1%的腺癌患者中發生。
但對於年輕的,不吸菸的患者來說,機率可以提升到7%-17%。
卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、舒尼替尼(sunitinib)和普納替尼(ponatinib)等酪氨酸激酶抑制劑早已被批准應用於RET陽性的其他腫瘤。
而對於非小細胞肺癌的臨床試驗也正在緊鑼密鼓的進行當中。
九
NTRK1基因融合
NTRK1(神經營養酪氨酸激酶1型受體)基因能編碼高親和力的神經生長因子受體(TRKA),從而促進細胞分化。
MRRIP-NTRK1及CD74-NTRK1融合都可以導致結構性的TRKA激酶活性的改變,從而發揮癌基因的作用。
據報導,約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者腫瘤中可以發現NTRK1基因融合現象。
NTRK1抑制劑如克唑替尼、ARRY-470和來他替尼等正在臨床試驗階段。
十
FGFR1擴增
FGFR1(成纖維生長因子受體1)是一種受體型酪氨酸激酶,它通過MAPK和PI3K通路介導腫瘤發生。
13%-25%的肺鱗癌可以檢測出該種突變,肺腺癌中罕見。
吸菸是FGFR1突變的危險因素,FGFR1突變對預後的影響仍不可知,因為各項報導的結論並不一致。
目前使用FGFR抑制劑來治療肺鱗癌的研究尚處於臨床研究階段。
十一
DDR2基因突變
DDR2(盤狀死亡受體2)是一種只能被膠原激活而非肽類生長因子激活的酪氨酸激酶受體,它能促進細胞遷移、增殖和存活,4%~5%的肺鱗狀細胞癌中可以出現DDR2突變。
達沙替尼(dasatinib)是一種酪氨酸激酶抑制劑,曾經被用於慢性粒細胞性白血病。
目前有病例報導DDR2第18號外顯子突變S768R對達沙替尼有效。
而瑞戈非尼、達沙替尼治療DDR2突變的肺鱗癌的臨床研究仍在進行中。
十二
PI3KCA信號通路異常
PI3K信號通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。
PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的喪失都會引起PI3K信號通路的改變。
據報導,PI3KCA擴增和突變分別占非小細胞肺癌的37%和9%。
PI3KCA突變是是導致EGFR-TKI耐藥的機制之一。
目前治療PI3KCA突變的藥物主要包括依維莫司和替西羅莫司,二者已被批准用於其他癌種,在肺癌中的應用仍在研究當中。
十三
KIT突變
KIT突變是ROS1重排NSCLC克唑替尼治療後耐藥的新機制,這個旁路激活是一個不依賴ROS1的耐藥機制,但具有被KIT抑制劑ponatinib抑制的潛能,臨床上用於KIT突變的藥物主要包括:
十四
MEK1
體外實驗表明MEK1第2號外顯子突變可能導致EGFR-TKI類藥物耐藥。
MEKI是BRAF下游增殖信號通路的絲氨酸蘇氨酸激酶,約1%的NSCLC存在MEK1突變,這種突變在肺腺癌中較肺鱗癌多見,主要突變位點為K57N,Q56P和D67N。
在體外模型中,MEK1突變可以導致信號通路持續激活並對MEK抑制劑敏感。
但MEK抑制劑在臨床中應用的療效目前還未知曉,一項MEK抑制劑MEK162的Ⅱ期臨床試驗已在RAF,RAS,VF1或MEK突變的實體瘤患者中展開。
十五
NRAS
約1%的NSCLC患者存在NRAS體細胞突變,NRAS突變在腺癌及有吸菸史的肺癌患者中發生率較高,臨床前模型中NRAS突變的NSCLC顯示出對MEK抑制劑敏感。
目前可用於NRAS突變的靶向藥物包括:
十六
PDGFRA
在肺鱗狀細胞癌中發現有PDGFRA(血小板源性生長因子受體α)的擴增。
通過shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可損害細胞存活和貼壁非依賴性的生長,表明PDGFRA可能是帶有PDGFRA擴增的癌症的一種驅動癌基因。
多種PDGFR抑制劑在肺癌中的應用目前正在臨床開發中,與FGFR1抑制劑相似,大量的藥物都能抑制多種激酶。
十七
PTEN
腫瘤抑制基因PTEN編碼的脂質磷酸酯酶對PI3K-AKT信號起負調控作用,PTEN喪失可導致組成性PI3K-AKT信號。
PTEN在大量癌症中可通過多種機制失活。
相比於腺癌,PTEN喪失在鱗狀細胞癌中更常見。
臨床試驗正在評估PI3K抑制劑在PTEN缺失癌症中的效應。
依維莫司可以顯著降低對厄洛替尼和放療聯合治療耐藥的肺腺癌細胞系PC9中p-P70S6K的表達,且與厄洛替尼和放射組合治療相比,存活細胞數目也顯著降低。
此外,依維莫司治療在第6周時顯著抑制了腫瘤的增長。
這些結果表明,厄洛替尼和放療聯合治療產生耐藥性後,依維莫司能夠逆轉這種耐藥性。
(本文為醫學界腫瘤頻道原創文章,轉載需經授權並標明作者和來源。
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