痤瘡、月經紊亂：多囊卵巢綜合徵的診斷爭議（上）

丁香診所：聶順利

1935年Stein和Leventhal報導了一組多囊卵巢、閉經、多毛症和肥胖的女性病人。

當時被命名為：Stein-Leventhal綜合徵。

手術打開所見：多囊卵巢

由於該病跟月經不調、不孕症的緊密聯繫，喚起了醫學界對它研究的興趣；後來根據卵巢的多囊性形態學特徵被命名為polycystic ovary syndrome, PCOS。

然而，目前公認的情況是：用目前多囊卵巢的超聲標準去衡量普通女性，30%到50%存在多囊卵巢。

而PCOS的患病率大約是5%到10%。

也就是說，超聲檢查的多囊卵巢不足以肯定診斷。

針對多囊卵巢綜合徵，目前已有多個世界性的分類標準。

大體的爭議點在於：①雄激素增多是否必要；②卵巢多囊形態改變是否納入標準。

比如，美國國家兒童健康與人類發育研究院（National Institute of Child Health&Human Development）在1990年就認為：排除高泌乳素與21-羥化酶缺陷症，雄激素過多伴無（低）排卵綜合徵；卵巢形態不做診斷必需。

而類似的是雄激素過多與PCOS協會（Androgen Excess and PCOS Society）：排除已知高催乳素血症，必需存在高雄激素生物學表現和慢性少排卵……。

所謂雄激素過多生物學表現指的是：血清睪酮增高或LH/FSH比值增高。

2003年RESHR/ASRM在鹿特丹提出的標準最被認可，即鹿特丹標準。

目前最為廣泛認可的是2003年的鹿特丹標準（見上圖），可以發現PCOS的要點是：

1. 稀發排卵和/或無排卵

2. 雄激素過多症的臨床和/或生化徵象（應排除其他已知原因）

3. 多囊卵巢(經超聲檢查發現)

實際上，根據這三個要點，大體上臨床表現為4個表現類型。

• 表型1(經典PCOS)–雄激素過多症、稀發排卵或不排卵及多囊卵巢

• 表型2(雄激素過多性不排卵)–雄激素過多症伴稀發排卵或不排卵

• 表型3(排卵性PCOS)–雄激素過多症伴多囊卵巢(但無排卵障礙)

• 表型4(非雄激素過多性PCOS)–稀發排卵或不排卵+多囊卵巢

排除了其他已知的雄激素增多病因後，表型1是最典型的PCOS，而表型2也無爭議。

表型3里存在這個可能，即如果女性月經正常、存在多囊卵巢，表面上正常但有亞臨床雄激素過多症，該表型會將這類女性診斷為PCOS；這點尚有爭議。

表型4是最不典型的PCOS。

它爭議很大；因其包括的病人群範圍較廣，甚至包括了功能性下丘腦閉經。

實際上的核心要點即雄激素增多是不是必須的！

女性雄激素增多的症狀之一：痤瘡

實際上，雄激素測定本身有爭議。

比如，選擇哪個雄激素作為標準？其高低標準的切入點在哪？。

回答這些問題前，我們首先來來考察經典的PCOS的病理生理。

一，卵巢分泌的激素

根據卵巢靜脈採集血液標本對比外周血液標本，我們知道卵巢大致分泌如下激素：孕烯醇酮、孕酮、17a-羥孕酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮、雌酮、雌二醇等等……

就雄激素里最常見的睪酮而言，絕經前女性的25%由卵巢分泌，25%由腎上腺皮質分泌，還有50%由雄烯二酮在外周組織轉化為睪酮而來。

而雄烯二酮也主要是卵巢、腎上腺分泌，約10%是外周組織自己分泌。

值得注意是，卵巢分泌的雄激素主要目的是轉化為雌激素。

而雄烯二酮也同時可以轉變為雌激素。

但是，肌肉發達、肌肉鍛鍊可以讓雄烯二酮轉化為雄激素。

二，卵巢自發性功能性雄激素增多或許是PCOS的本質

針對經典PCOS做研究。

經典PCOS患者經卵巢靜脈取樣發現：來自卵巢的睪酮是外周血睪酮的4倍；對照正常婦女的血睪酮，PCOS患者卵巢靜脈的睪酮是對照組的10--15倍。

對PCOS患者卵巢組織研究證實：合成雌激素的細胞減少，合成雄激素的卵巢細胞增加。

雖然，來自腎上腺、外周組織的雄激素增多也參與了PCOS。

但研究證實，如果卵巢本身沒有病變，卵巢外來源的雄激素不太可能引起不排卵和多囊卵巢。

三，部分患者存在組織特異性的胰島素抵抗

約50%的PCOS患者存在胰島素受體缺陷，而這會帶來反饋性高胰島素血症。

高胰島素促進LH釋放、以及直接促進卵巢的雄激素合成增多。

高胰島素血症還可以抑制性激素結合球蛋白，從而增加有生物活性的外週遊離睪酮數量。

四，部分患者存在功能性腎上腺皮質雄激素分泌過多

很多PCOS患者的腎上腺皮質存在對ACTH的高敏感性。

所以一部分PCOS患者來自腎上腺的雄激素也是增多的。

然而，這點必須排除已知的導致腎上腺皮質雄激素分泌增多疾病，比如21-羥化酶缺陷症等疾病。

多囊卵巢綜合徵

PCOS的終極統一：

PCOS的核心是卵巢自發性功能性雄激素增多。

來自腎上腺、外周組織的雄激素增多、胰島素抵抗參與了PCOS發生髮展。

但是，雄激素測定是困難的。

我們一般選擇睪酮作為雄激素的主角：

1，我們知道女性的睪酮水平偏低。

這導致我們必須精確的測定睪酮計數。

然而，對同一血標本的睪酮測定時，哪怕是最佳方法也存在平均差異偏大的情況-----這種差異居然高達6%-26%。

在這樣情況下，我們確定正常女性的睪酮計數範圍差異較大。

因此，我們很難判定什麼叫雄激素過多。

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2，實際上，考慮到跟性激素結合球蛋白的存在，只有游離睪酮才有良好的生物活性。

但直接測定游離睪酮的方法更難獲得。

目前被認可的可獲得主流方法是計算總睪酮水平和SHBG函數的乘積(游離睪酮=總睪酮X游離睪酮百分比)。

3，一天裡血清睪酮水平可以較大差別，低谷到峰值差距可高達1倍！而女性的月經周期也決定了睪酮濃度存在一定變化。

美麗的鹿特丹(Rotterdam)

被廣泛認可PCOS的「2003年鹿特丹標準」沒有把雄激素增多作為PCOS診斷的核心標準。

其主要原因是睪酮測定的困難性。

但這就導致存在「表型4(非雄激素過多性PCOS)–稀發排卵或不排卵+多囊卵巢」。

我們知道約30%到50%的女性存在超聲診斷下的多囊卵巢。

那麼這個表型幾乎就等於單純的稀發排卵、或不排卵。

很顯然，下丘腦功能性病變帶來的閉經、早發性卵巢功能不全等都可能導致類似情況。

因此，當我們使用2003年鹿特丹標準來診斷PCOS時，必須警惕表型4的可能誤診。

（未完待續）

參考資料：

1，Williams Textbook Of Endocrinology [13 ed.]

2，《內分泌代謝病學》（第3版）,廖二元編著

3，《臨床內分泌學》，陳家倫編著