指南速遞｜ACOG實踐簡報——多囊卵巢綜合徵（上）

多囊卵巢綜合徵

多囊卵巢綜合徵（PCOS），是一種以高雄、排卵障礙以及卵巢多囊樣改變為特徵的疾病。

其病因未明，以對症處理和經驗性治療為主。

PCOS可能導致嚴重的代謝異常後遺症，如使糖尿病與心血管疾病風險增加，而這些因素在PCOS的長程治療中均需予以考慮。

本文的宗旨在於考察現有的最佳依據用於PCOS的臨床診療。

背景

發病率、定義以及診斷標準

目前並沒有一個被普遍認可的PCOS定義。

近年來，有關PCOS診斷標準的專家意見層出不窮（表1）。

鹿特丹標準，取代了美國國立衛生研究院（NIH）的診斷標準（1），將卵巢的超聲學檢查證據納入其中（2），而PCOS的超聲診斷標準由專家共識決定（框1）（3）。

這些診斷標準將較多的輕症表型的患者納入其中，被認為增加了PCOS的普遍性，使治療複雜化。

美國雄激素學會（AES）將雄激素增多症作為必要條件，結合其他症狀做出診斷（4）。

雄激素增多症可由臨床檢查（如多毛或痤瘡）或血清激素檢測確定，而所有的診斷策略都需要首先排除其他導致高雄的原因（如成年型先天性腎上腺增生症，高泌乳素血症以及雄激素分泌腫瘤）。

所有的診斷標準均包括一種以上的症狀或體徵（表1，框3）。

例如，單一的卵巢多囊樣改變是一種非特異表現，並常見於不存在任何內分泌或代謝異常的女性。

胰島素抵抗總是見於PCOS女性，特別是存在雄激素增多症的患者，然而卻沒有被納入任何一個診斷標準（5）。

根據不同的診斷標準，PCOS的發生率有所不同。

慢性高雄激素無排卵（NIH診斷標準）的女性約占生育年齡婦女的7%。

多毛症或外周血雄激素水平增高在白種與黑種人女性中的發生率無顯著差異（6）。

較為寬泛的鹿特丹標準較NIH標準，使正常促性腺激素無排卵的PCOS發病率由55%升高至91%（7）。

而採用AES標準診斷的PCOS發生率介於上述兩者之間（4）。

病因

導致PCOS的遺傳因素仍不清楚，缺少可推薦的基因篩查項目，而環境因素也尚未明確。

胰島素抵抗可能是導致該綜合徵發生的主要環節（5）。

合併肥胖可能放大PCOS的疾病效應。

然而，肥胖並不是PCOS的診斷標準之一，並且20%的PCOS患者不存在肥胖。

肥胖在美國的發生率高於其他國家，因此PCOS的表型可能有所不同。

代償性高胰島素血症可能導致性激素結合蛋白（SHBG）水平降低，因此，循環中具有生物學活性的雄激素水平升高，而後者可刺激腎上腺與卵巢合成更多的雄激素。

胰島素對下丘腦還具有直接效應，例如異常激活食慾與促性腺激素的釋放。

雄激素增多症，也是該綜合徵發生的主要環節，可能具有多種病因，而其中一些與胰島素抵抗無關。

* 所有的診斷標準均需要排除其他導致相似症狀和體徵的疾病

Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Polycystic ovary syndrome. Boston (MA): Blackwell Scientific Publications;1992.

Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2004;81:19–25.

Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamantl-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterwelt W, et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline.Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237–45.

雄激素增多症可表現為多毛症或生化檢測雄激素增多。

臨床表現

PCOS的女性患者常見月經紊亂（從閉經到月經過多）與不孕。

因此，對PCOS患者進行卵巢刺激的風險倍受關注，因為這些患者是發生卵巢過度刺激綜合徵和多胎妊娠的高風險人群。

此外，PCOS患者發生妊娠期併發症的風險增加，包括妊娠期糖尿病以及妊娠期高血壓疾病等（8）。

而助孕治療所導致的醫源性多胎妊娠將大大增加妊娠期併發症的風險。

皮膚疾病在PCOS患者中較為常見，特別是由於雄激素過多導致的多毛與痤瘡，以及較為輕度的男型脫髮（9）。

PCOS患者發生胰島素抵抗及其相關異常的風險增加，如代謝綜合徵（框2）（10），非酒精性脂肪肝（11），以及肥胖相關異常，如睡眠呼吸暫停（12）。

反之，所有上述異常均是遠期代謝異常後遺症的危險因素，如2型糖尿病與心血管系統疾病。

PCOS女性患者還存在子宮內膜癌的多種危險因素，包括慢性無排卵、向心性肥胖以及糖尿病，儘管其與PCOS相關性仍存有爭議（13）。

近年來，PCOS患者情緒障礙和抑鬱的關係正逐漸受到關注（14）。

PCOS的鑑別診斷

PCOS的鑑別診斷涉及其他導致雄激素過多的原因（框3）。

診斷所需的關鍵病史採集與體格檢查內容列舉在（框1）。

病史採集時應關注雄激素過多相關體徵的出現以及過程、月經史以及用藥史，包括外源性雄激素的使用等。

糖尿病以及心血管疾病（特別是一級親屬中出現早髮型心血管疾病[男性小於55歲和女性小於65歲]）家族史十分重要。

體格檢查應評估脫髮、痤瘡、陰蒂增大以及體毛分布，並進行盆腔檢查評估卵巢大小。

應明確記錄是否存在痤瘡及其嚴重程度。

應記錄胰島素抵抗的相關體徵，如高血壓、肥胖、向心性肥胖以及黑棘皮症。

黑棘皮症表現為皮膚呈現天鵝絨樣、苔蘚樣、乳頭瘤樣以及色素沉著。

可見於頸後、腋窩、乳房下方，甚至是外陰。

黑棘皮症的出現更多的是胰島素抵抗或藥物反應的一種體徵，而不僅僅是一種病症。

應考慮到其他與黑棘皮症相關的病理狀態，如胰島素瘤與一些惡性疾病，特別是胃腺癌。

陰蒂增大鮮少與PCOS存在相關性，若出現應考慮排除其他疾病。

由於Cushing綜合徵極其罕見（1/1,000,000），而相關篩查試驗的靈敏度和特異性達不到100%（15），不推薦對所有慢性雄激素增高無排卵的女性常規進行Cushing綜合徵的篩查。

對於同時存在Cushing綜合徵表現的患者，包括滿月臉、水牛背、腹紋、向心性肥胖或高血壓，應接受篩查（見框1）。

近端肌病與易發瘀斑並不是PCOS患者的典型表現，也提示可能存在Cushing綜合徵。

卵巢或腎上腺的雄激素分泌腫瘤也伴隨外周血雄激素水平增高。

然而，缺乏一個確切的數值用以診斷腫瘤，因為缺乏排除腫瘤的最低雄激素水平。

以往，當睪酮水平大於2ng/mL和硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）水平超過700mg/dL時，懷疑分別存在卵巢腫瘤和腎上腺疾病，但是相關界定值的特異性和靈敏度很低（16）。

針對不明原因雄激素增多的最佳循環血雄激素檢測方法並不確定。

當前AES推薦採用平衡透析法直接檢測或基於準確的總睪酮（採用柱層析法進行放射性免疫測定，或通過質譜檢測）以及SHBG（如採用競爭結合法或高質量基於免疫的測定方法）檢測值計算游離睪酮濃度。

因為缺乏標準的睪酮檢測方法，所有臨床醫師都應該熟悉本院實驗室的分析性能與正常參考範圍，而女性體內睪酮水平靈敏度與可信度很低（17）。

DHEAS水平對發生快速男性化的病例可能有幫助（腎上腺來源的標記），但在普通多毛症的評估方面存在爭議。

女性體內的雄激素來源於腎上腺與卵巢。

腎上腺主要合成雄激素活性較弱的脫氫表雄酮（DHEA）或DHEAS（90%為腎上腺來源）。

這些激素與雄烯二酮都是活性更強雄激素（如睪酮或二氫睪酮）的前體。

卵巢是睪酮的主要來源，大約75%循環血中的睪酮源於卵巢（主要通過激素前體在周圍組織轉化而來，包括肝臟、脂肪、皮膚等組織，也通過直接分泌）。

雄烯二酮，主要來源於卵巢，是唯一一種在絕經前女性體內水平高於男性的循環雄激素，然而其雄激素活性僅有睪酮的10%。

二氫睪酮是活性最強的雄激素，然而其在循環血中含量極低，主要通過細胞內5-α還原酶作用於睪酮而產生。

泌乳素的輕度升高在PCOS患者比較常見（18）。

泌乳素水平可以反映泌乳素瘤的存在，後者可分泌大量的泌乳素並可刺激卵巢合成雄激素，但極少導致慢性高雄激素性無排卵。

考慮到其複雜的臨床表現以及頻繁出現甲狀腺疾病，血清促甲狀腺激素水平升高在月經失調的女性較有意義。

臨床考慮與推薦

誰需要接受非典型先天性腎上腺增生症的篩查？如何篩查？

非典型先天性腎上腺增生症，常被稱為遲髮型先天性腎上腺增生症，可見於無排卵和多毛症的成年女性，絕大多數病例無一例外的由類固醇合成酶，21羥化酶（CYP21）編碼基因缺陷導致。

在歐洲與美國，先天性腎上腺增生症最高發於德系猶太人（Ashkenazi Jews），其次是西班牙人、南斯拉夫人、美洲阿拉斯加印第安人、因紐特人以及義大利人（19）。

高發地區的女性患者在疑似診斷PCOS時應對17-羥孕酮水平進行篩查。

針對CYP21突變所導致的非典型先天性腎上腺增生症進行篩查時，應在清晨空腹檢測17羥孕酮的水平。

若檢測值低於2ng/mL則判為是正常。

若是在卵泡期的上午進行檢測，一些研究者認為應該將參考界限定在4ng/mL（20）。

如果是在黃體期檢測將使其檢測特異性降低。

若檢測到17羥孕酮水平升高，應進行腎上腺皮質激素（ACTH）興奮試驗。

肥胖症PCOS患者，減重是否可以改善卵巢功能？

肥胖症是導致PCOS女性患者生殖與代謝異常的重要原因。

多項研究表明，減重可以通過降低循環雄激素水平以及重新建立月經周期，改善PCOS患者代謝綜合徵的基本指標。

體重減輕可以提高妊娠率，減輕多毛症，並改善糖脂代謝（21-24）。

研究表明，應用減肥藥物如奧利司他（一種脂肪吸收的腸道抑制劑）以及西布曲明（一種食慾抑制製劑）均可以改善PCOS患者卵巢功能（25,26）。

PCOS患者病態肥胖者行胃分流術後，其生殖與代謝異常均趨於正常（27）。

上述好轉均見於減輕原有體重5%的患者（28）。

體重減輕後游離睪酮水平的降低可能與SHBG水平升高有關（28）。

在正常體重PCOS患者中，減輕體重的作用未知。

PCOS是否增加2型糖尿病的風險？誰需要接受篩查？

診斷為PCOS的患者，應對空腹及75g糖餐後2h的血糖進行檢測以篩查2型糖尿病及糖耐量異常（29）（框1）。

回顧性研究表明，PCOS女性患糖尿病的風險較對照人群增加2-5倍（30,31）。

在一項前瞻性隊列研究中，11.9%年齡大於30歲的PCOS患者被診斷為2型糖尿病，而對照人群中僅1.4%（32）。

另一項隊列研究顯示，採用WHO不太嚴格的診斷標準（2h血糖大於等於140mg/dL），40%的美國PCOS女性存在糖耐量異常（33,34），而在體重偏小的歐洲人群中發生率稍低（35）。

大約3-10%的PCOS患者存在未經確診的糖尿病。

PCOS患者發生糖耐量異常的危險因子——年齡、高體重指數（BMI）、腰臀比過大以及糖尿病家族史——與其他人群相同。

缺乏胰島素抵抗的篩查實驗，而代謝綜合徵越來越受人認識，這是一種增加糖尿病與心血管疾病風險的胰島素抵抗的臨床表型（框2）。

代謝綜合徵在PCOS女性中十分常見，一項大樣本的多中心研究顯示33%的患者存在異常（10）。

空腹血糖水平預測PCOS患者糖耐量異常的效用很低，因此，一些專家組建議增加口服糖耐量試驗來篩查代謝綜合徵。

糖尿病預防計劃以及其他糖尿病預防研究結果顯示，生活方式干預與降糖藥物（如二甲雙胍）均可顯著降低糖耐量異常女性患者發展為糖尿病的風險（36）。

對PCOS患者常規檢測胰島素的意義不大。

胰島素檢測水平並不能提示患者對治療的反應性。

PCOS患者是否存在發生心血管疾病的遠期風險？誰應該接受篩查？

通過了解BMI、空腹血脂與脂蛋白以及代謝綜合徵危險因素，對PCOS患者心血管疾病風險進行篩查（見框2和框3），並定期複查，因為每年高達20%的PCOS患者發展為糖耐量減退（37），不過低密度脂蛋白（LDL）水平基本不發生改變（38）。

規律的鍛鍊與體重控制被證實可以降低心血管疾病發病率與死亡率。

在使用藥物前應首先考慮生活方式的調整。

血脂異常在PCOS患者是較為常見的代謝異常。

根據全美膽固醇教育計劃指南，PCOS患者中大約70%存在臨界或高血脂（39），其中低密度脂蛋白水平不成比例的升高（38,39）。

儘管PCOS被高度懷疑可能增加心血管系統疾病的發生風險及早發風險，但相關文獻依據不足，缺乏PCOS患者心血管疾病發生風險增加的前瞻性研究。

然而一些隊列研究（包括護士健康研究）提示，在未絕經期人群中，若早年PCOS的症狀越多或月經稀發越頻繁，心血管疾病的發生風險越高（41,42）。

研究顯示，絕經期PCOS女性亞臨床動脈粥樣硬化的發生率較對照人群升高（發生率由低於10%的PCOS合併頸動脈中層增厚到40%PCOS女性合併冠狀動脈鈣化）（43-45）。

無妊娠需求的PCOS患者，什麼是治療月經紊亂最好的用藥方法？

聯合激素類避孕藥

PCOS月經紊亂的治療有幾種選擇。

聯合低劑量激素類避孕藥是月經紊亂最常使用的長程治療方法，並被推薦為一線治療方法。

儘管缺乏針對PCOS女性的高質量研究，總體來說，聯合激素類避孕藥可以通過不同的機制使患者受益，包括抑制垂體黃體生成素的分泌，抑制卵巢雄激素的分泌，以及升高循環血SHBG的水平。

個體化治療可能涉及不同的劑量及聯合用藥方式，因此相關風險收益比也不盡相同。

比方說，不同的孕酮製劑對循環血SHBG水平存在不同的影響（46），但其臨床有效性卻不明確。

目前缺乏足夠的證據提示何種聯合激素避孕藥對PCOS患者月經紊亂最為有效。

孕激素

缺乏使用長效和間斷口服醋酸甲羥孕酮治療多毛症的研究。

周期性口服孕激素或黃體酮節育器預防子宮內膜癌最為有效，但對PCOS患者的作用未知。

孕激素類避孕藥或黃體酮節育器是保護子宮內膜的選擇用藥，但與50-89%的異常子宮出血相關。

胰島素增敏劑

原本研發用於治療2型糖尿病的藥物同樣用於治療PCOS。

起初大多數研究主要關注增加外周組織胰島素敏感性、降低循環血胰島素水平的藥物。

這些藥物包括雙胍類（如二甲雙胍）和噻唑烷二酮類（如吡格列酮與羅格列酮）（48,49）。

這些藥物鮮少導致低血糖。

上述藥物屬胰島素增敏劑，但是每種藥物效用及風險收益比各不相同。

藥物種類之間存在差異，比如雙胍類可以減輕體重而噻唑烷二酮類可能增加體重。

同類的不同藥物之間的風險收益比也可能存在顯著差異（50）。

由於導致體重增加，噻唑烷二酮類已較少用於PCOS的治療。

儘管如此，採用上述藥物提高胰島素敏感性可以降低循環血雄激素水平，改善排卵與糖耐量（51,52）。

由於治療可以改善排卵率，如何選擇避孕方式十分重要。

胰島素增敏與降低雄激素的藥物效果不容易區分，因為胰島素敏感性的一點點改善就可以升高SHBG從而減少生物活性雄激素的水平。

現有的降糖藥物都沒有被年美國食品與藥品管理局（FDA）批准用於PCOS相關的月經紊亂，儘管二甲雙胍的風險收益比提示其安全性最佳。

缺乏在患有PCOS的婦女、兒童或成人中使用上述藥物一年或以上的隨機對照研究。

這些藥物對在預防PCOS患者子宮內膜增生過長或腫瘤形成中的作用仍鮮為人知。