不可不看的CNV全解析，文末有福利

導讀：拷貝數變異（Copy number variation，CNV）是由基因組發生重排而導致的，一般指長度為1kb以上的基因組大片段拷貝數的的增加或減少，主要表現為亞顯微水平的缺失和重複。

這種變異即有個體的正常多態性變異，也有致病性的變異[1]。

目前臨床上根據CNV是否致病，分為致病性CNV、非致病性CNV和不明臨床意義CNV。

對於如何解讀檢測出的CNV臨床意義，長期困擾著臨床醫生。

拷貝數變異概念

拷貝數目變異也稱拷貝數目多態，是一種長度大於1kb的DNA片段的變異，在人類基因組中廣泛分布，CNV位點的突變率遠高於SNP（Single nucleotide polymorphism），是人類疾病的重要致病因素之一。

檢測方法

目前全基因組檢測方法，主要有微陣列比較基因組雜交（Array CGH）和最新基於高通量測序技術的染色體異常檢測（NGS染色體異常檢測）。

兩種技術相比較：Array CGH需要對照樣本；存在多種測序平台，檢測精度存在一定差異；成本偏高，受檢者負擔較重；而NGS染色體異常檢測為最新的CNV檢測技術，對樣本要求較低，能發現更多的新變異CNV，在國內臨床已得到廣泛應用。

關於檢測出CNV的遺傳諮詢，是目前臨床醫生的一個難點，特別是對於不明臨床意義的CNV。

希望通過以下兩篇關於CNV解讀的文章為臨床醫生的遺傳諮詢作參考，以便更好的與患者及家屬溝通。

CNV解讀流程

（1）歐洲人類遺傳學雜誌發表的一篇關於CNV解讀流程的文章[2]，該文章把CNV解讀過程分為五步，以此進行CNV解讀。

圖1 CNV解讀流程[2]

第一步：得到CNV結果，與序列資料庫進行比對，能比對到資料庫中，人群分別頻率n≥1%，說明CNV為人群中比較常見多態性——非致病性CNV。

對於沒有比對到資料庫中結果進行下一步；

第二步：與基因組變異資料庫（Database of Genomic Variants）比對，資料庫中出現正常次數n≥3，表明CNV為正常多態性——非致病性CNV。

針對n＜3的CNV進行下一步；

第三步：與已知微缺失微重複綜合徵比對，能比對到綜合徵的CNV——致病性CNV。

其它進行下一步；

第四步：進一步看CNV涉及區域中是否包含重要功能基因，不包含基因或重要功能性基因，那麼CNV——非致病性CNV；包含重要功能性基因進行下一步；

第五步：在網上資料庫和文獻中進行搜索：CNV與疾病案例存在片段相同或包含該片段，且臨床表型相似那麼CNV——致病性CNV；假如沒有重疊區域或有重疊但表型不一致，即為不明臨床意義CNV。

因此把CNV解讀結果分為3類，非致病性CNV、致病性CNV和不明臨床意義CNV。

（2）Nature genetics 中發表的一篇文章中列舉CNV解讀中傾向性因素（表1）[3]

表1 CNV解讀中傾向性因素[3]

表1中，主要從家族多態性、人群多態性、資料庫多態性及基因重要性等角度來確定CNV傾向於致病，還是非致病，但此標準並非確定性。

總結以上兩篇文獻CNV解讀流程較相似，都從CNV與人群多態性資料庫、微缺失/微重複綜合徵資料庫、基因組異構資料庫、是否包含重要基因、網絡資料庫和文獻中報導等比對，確定臨床意義。

安諾優達染色體異常檢測

基於新一代高通量測序技術的高精度染色體檢測技術，可檢測 23對染色體的數目異常以及0.1Mb以上拷貝數異常。

檢測檢出率與特異性均在99%以上。

可應用於以下等方面的遺傳學原因排查 ：

1）自然流產，反覆流產

2）產前胎兒影像學異常

3）不孕不育

4）成年人/未成年人智力異常/發育遲緩

參考文獻

[1] Hutton M. Kearney, Erik C.Thorland, Kerry K. Brown, Fabiola Quintero-Rivera, Sarah T. South, A Working Group of the American College of Medical Genetics（ACMG）Laboratory Quality Assurance Committee[J]. Int Reprod Health/Fam Plan. 2014,33:217-222.

[2] Nicolien M Hanemaaijer, Birgit Sikkema-Raddatz, Gerben van der Vries et al.Practical guidelines for interpreting copy number gains detected by high-resolution array in routine diagnostics.European Journal of Human Genetics[J]. 2012, 20, 161–165.

[3] Charles Lee, A John Iafrate & Arthur R Brothman.Copy number variations and clinical cytogenetic diagnosis of constitutional disorders.Nature genetics[J]. 2007,7(39).