子宮內膜薄怎麼辦？什麼藥物可以用？

開始之前，我們先思考幾個問題

1. 子宮內膜怎樣才算薄？

2. 子宮內膜怎麼樣會變薄？

3. 子宮內膜薄怎麼辦？

「大夫，我這 B 超做出來總是內膜薄，怎麼辦？」一個你好不容易把激素調好了，排卵調正常了，輸卵管也搞通了，就是反覆不能受孕的多囊卵巢患者如是說。

當這樣一位就等天時地利人和三位一體的患者舉著 B 超單子愁眉苦臉地坐在醫生面前時，當一個為渣前男友流過產，現在抱怨自己經量少，擔心自己難懷孕的患者等著你來代表月亮拯救她時，你該想到哪些？

來自西班牙馬德里的學者 Juan A Garcia-Velasco，在 Reproductive BioMedicine 上在線發表了關於難治性子宮內膜的診療策略。

子宮內膜怎樣才算薄？

Long long ago，超聲發明了，評估子宮內膜一下子變得 so easy。

很快人們就意識到，低回聲的內膜比等回聲和高回聲的內膜容受性更好。

可直到現在，還沒有大咖們來共識一下到底子宮內膜到底多薄才算薄，因為人們發現 5 mm～15 mm 都是可以受孕的，只是經驗性地認為 7 mm 以下是子宮內膜薄。

直到 2010 年，才有人站出來說明：始終小於 7 mm 的子宮內膜就是子宮內膜薄（作者稱之為「難治性子宮內膜 refractory endometrium」），因為這樣的受孕幾率要打折扣！

按照上述定義，子宮內膜薄的患病率只有 2.4%，可一旦你遇見一個怎麼治都小於 7 mm，就頭疼了。

子宮內膜怎樣會變薄？

1. 外科因素

（1）宮腔粘連（IUA），這一定是你映入腦海的第一個答案，當然也是引發子宮內膜薄的最常見因素。

超過 90% 宮腔粘連的病例都有宮頸擴張和流產後刮宮史，臨床上表現為少經或者閉經，不孕，以及輔助生殖治療時的著床失敗。

有過擴宮和流產後刮宮經歷的 IUA 常發生在子宮峽部（51%）和宮角（31%）處。

其他一些產科因素也會引發宮腔粘連，比如復發性流產、早產、胎盤植入（絨毛膜越過了有缺陷的基蛻膜，直接附著在子宮肌層，形成纖維橋及粘連）子宮破裂等。

最嚴重的等級莫過於 Asherman 綜合徵了。

Asherman 綜合徵指經過擴宮及刮宮後發生嚴重程度最高的少經、復發性流產、種植失敗、閉經等臨床症狀。

2000 年有人報導，宮腔鏡下剝除多發性子宮肌瘤發生 IUA 的幾率高達 45.5%，即便是剝除單發的子宮肌瘤，IUA 的發生率也高達 31.3%。

其最主要的誘因是在內膜面使用攝護腺切除器。

但宮腔鏡冷切肌瘤的 IUA 發生率低至 4.2%，這比使用熱切後再用透明質酸或者羧甲基葡萄糖凝膠更好預防粘連。

手術後發生 IUA 的幾率排序為：縱膈切除術（86%），宮腔粘連松解術（76%），肌瘤切除術（40%）。

息肉切除術後倒是沒發現粘連的。

所以專家建議，備孕的同志們應該在宮腔鏡下縱膈切除術後 2 個月內以及肌瘤切除術和粘連松解術後 3 個月內馬上懷孕。

最新的證據推薦，對接受輔助生殖技術的患者來說，息肉切除術後只要來過一次月經，就可以進行卵巢刺激了，這樣不會影響受孕結果。

雙角子宮的患者雖然不需要常規手術，但能夠足月妊娠的也只有 65%。

儘管有爭議，但還是建議完全雙角子宮、復發性流產以及有較早期早產史的人進行 Strassmann 矯正術，當然這就有可能發生宮腔粘連。

當然，IUA 初步診斷要靠陰道超聲，確診應依據宮腔鏡或者宮腔造影。

2. 放療

霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、宮頸癌、子宮肉瘤、結腸癌或者子宮內膜癌等需要接受膈下放療的患者可能會造成子宮內膜的損傷，包括子宮或者內膜的萎縮、內膜對激素的反應性下降、內膜腺體或機制的壞死、表面潰瘍、內膜瘢痕，或子宮容積減至正常人的 40% 等。

放療引發的子宮損傷呈劑量和年齡相關性，初潮前的子宮比成人的更脆弱。

這種損傷無法逆轉，但是使用激素來提升子宮容積和內膜厚度還是有一定的可能性的。

年齡越大，表現出的激素替代療法反應性越好。

很多研究都表明，接受過放療的子宮的妊娠結局往往不太好，容易出現流產、孕中期流產、早產等。

3. 子宮內膜炎

慢性子宮內膜炎（CE）可降低內膜的反應性從而引發不孕。

在子宮內膜炎中，內膜中的白細胞亞群失衡造成了局部微環境的失調。

未經治療的 CE 會降低自主受孕和輔助生殖條件下的受孕可能，甚至改變妊娠結局。

CE 很難診斷和治療，因為這種病常常沒有症狀，就算有也十分輕微，比如盆腔痛、子宮異常出血、情感不快等等。

宮腔鏡下表現為微型息肉、局部或彌散的充血、基質水腫等，診斷準確率為 93.4%。

CE 可由很多種原因引起，包括感染（衣原體、結核，以及其他和宮頸炎或盆腔炎相關的微生物），宮內節育器，黏膜下肌瘤或者息肉，以及放療等。

病因不明者占到三分之一左右。

使用抗生素治療 CE 的療程和劑量尚沒有得到共識。

對未知病因的慢性子宮內膜炎使用強力黴素（100 mg，po，Bid，10～14 天）是目前推薦的用藥，如果對強力黴素過敏，可以使用阿奇黴素（第 1 天 500 mg，第 2～5 天 250 mg，po）。

對於明確病因的應採取對因治療。

4. 先天繆勒管（米勒管/苗勒管）發育異常

繆勒管在胚胎時期，會發育成陰道的上三分之二，子宮和輸卵管。

繆勒管的混合黏膜在第 20 周時開始發育，最終分化為子宮內膜組織。

先天性繆勒管發育異常的發病率為 0.5%，其中三分之一為子宮縱膈，三分之一為雙角子宮，10% 為弓形子宮，10% 為無角子宮，少於 5% 為陰道或子宮發育不全。

這種繆勒管發育不全的子宮內膜接受囊胚著床的能力較差，可能和 HOX 基因的表達改變有關。

子宮內膜薄怎麼辦？

1. 高雌激素

雌激素可以通過引起螺旋動脈收縮並減少功能層氧密度來促進內膜增殖。

循證醫學表明，微顆粒雌二醇和雌二醇戊酸鹽的效果沒有差別，且也沒有必要模擬正常周期的激進地漸進式給藥。

所以可以一開始就給高劑量（6～8 mg 到 16 mg，視情況而定），從周期第 1 天開始給藥，除非不能耐受。

一般來說，2 mg 就足夠抑制性腺軸（HPO 軸），所以無需在黃體期加用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）。

為了增加內膜厚度，有些團隊會長時間使用高劑量雌激素，可達 9 周，且無明顯副作用（比如內膜異常增生或出血）。

這說明即使在血清雌二醇濃度不甚穩定的延長的卵泡期，子宮內膜依舊可以維持其容受性。

就給藥途徑而言，口服雌二醇依舊是最佳選擇，不管是肌注，經皮膚給藥還是經陰道給藥，這些看似能夠避免首關消除作用的給藥方式實際效果並沒有什麼區別。

不過口服雌二醇，因為經肝臟代謝，所以會影響腎素、高低密度脂蛋白、凝血因子的合成，增加心血管事件的風險。

但非口服類雌二醇因為無需經肝臟首關消除，所以更為安全，相比之下，注射用雌二醇的血清濃度比經皮更高更穩定。

經陰道使用戊酸雌二醇（商品名：芬馬通），合併氯米酚（CC），能顯著增加內膜厚度，但是不改變受孕幾率。

多種製劑的使用應具體考慮患者個人的因素。

2. 內膜增殖期注射 HCG

有報導稱，對於在 IVF 周期中對雌激素和維生素 E 都無反應的難治型子宮內膜薄，首先使用 8 天雌二醇（17-β-雌二醇，8 mg，qd），然後開始每天皮下注射 HCG 150IU，連續 7 天，胚胎移植後使用孕酮支持（陰道給藥，600 mg，qd），89% 的人內膜增厚超過 10%，這從側面印證了 HCG 的促內膜增殖作用。

子宮內膜組織本身也會旁分泌 HCG 來增加其容受性。

不過其他實驗有證據表明，給正常內膜人群，750UI 的 HCG 每三天打一次不僅內膜不會變厚，還會變薄，且影響最終妊娠結局。

說明 HCG 的應用存在劑量依賴效應。

3. 粒細胞集落刺激因子（G-CSF）

血管上皮細胞，巨噬細胞和其他免疫細胞都可以分泌 G-CSF。

G-CSF 可以使內膜基質細胞蛻膜化。

體外實驗已經正式 G-CSF 可以通過不同通路調節內膜血管生成、局部免疫和細胞粘附情況。

目前使用 G-CSF 的經驗很有限，只在復發性流產和反覆 IVF 種植失敗中有使用的經驗。

目前成功的案例中，在使用 HCG 增厚內膜前 6～12 h，使用 Tomcat 導管，宮腔灌注 30IU G-CSF（300 μg/ml），如果取卵後內膜仍小於 7 mm，重複使用 G-CSF，內膜平均增加 2.9±2.0 mm，遺憾的是，該實驗缺乏對照組。

還有類似的實驗都表明有這種內膜增厚的效果。

不過設計更科學，更完整的 RCT 實驗中，並沒有印證這一效果。

4. 富血小板血漿自體移植

這是一種剛剛報導的，在生殖醫學中嘗試的方法，具體做法為，抽取內膜厚度<7 mm 的患者其本人外周血的富集血小板的血漿（PRP），通過凝血過程激活血小板，使血小板分泌細胞因子、血管內皮生長因子、轉化生長因子等。

具體做法是：在使用雌二醇（12 mg，po，qd）10 天后進行宮腔內灌注 PRP，72 小時後，如果內膜仍<7 mm，可再行 PRP 灌注一次。

該法目前尚缺乏循證醫學支持。

5. 阿司匹林

目前有假說認為，低劑量阿司匹林可改善內膜血流灌注，有助於內膜增厚，但目前循證醫學方面仍存在爭議。

（其他文獻補充）具體用法：自胚胎移植起，75 mg/d，po，14 天，可明顯提高受孕率。

6. 維生素 E±己酮可可鹼

己酮可可鹼是甲基黃嘌呤的一種合成衍生物，可以抑制磷酸二酯酶，有擴張血管，增加紅細胞膜彈性的作用，也是通過對抗某些細胞因子 TNF-α，IF-γ，GM-CSF 等等增加白細胞的吞噬功能，抑制纖維細胞增生，通過增加膠原酶活性增加細胞外基質。

在臨床上常用來治療血管類疾病，如間歇性跛行、周圍血管疾病、下肢潰瘍，酒精性肝炎、鐮狀細胞貧血、糖尿病性神經病理性疾病、急慢性腦供血不足。

對於放射性引起的纖維化，可聯用維生素 E 進行用藥。

雖然目前循證醫學的證據不夠有力，但仍是放療後提高子宮內膜功能的推薦用法。

具體用法為：800 mg 己酮可可鹼+1000IU 維生素 E，每天一次，使用 6～9 個月，直至內膜厚度>7 mm。

可能會引發頭暈，嘔吐或頭疼等副作用。

7. 硝酸甘油

目前沒有證據可表明這種藥物有效。

8. 西地那非（商品名：萬艾可，俗稱偉哥）

萬艾可這種藥本來就是使用其擴張血管的作用用來治療心臟病的藥物，只不過後來「壯陽」的副作用被放大到無以復加，才變成了一種十分特殊的藥物。

其實萬艾可從勃起功能障礙到肺動脈高壓都有治療作用。

雖然也沒有循證醫學的證據來支持，但是已有少數實驗證明，在輔助生殖技術中，胚胎移植或注射 HCG 以前，25 mg/6 h，在增殖期陰道塞藥，在有子宮內膜薄（有之前子宮內膜炎或者 Asherman 綜合徵等病因的）患者中，妊娠成功率達 70%。

還有報導顯示萬艾可能夠減少子宮內膜的 NK 細胞，有成為治療復發性流產藥物的潛能。

9. 左旋精氨酸

6 mg/d，可讓子宮動脈血流量增加 89%，內膜增長超過 8 mm 的患者可達三分之二。

不過，依舊是個缺乏有力證據支撐的用藥方法。

10. GnRH 類似物

具體用法：傳統黃體期支持，取卵當日加曲普瑞林 0.1 mg，胚胎移植當天起至 3 天后。

缺乏有力證據支持。

11. 宮腔粘連松解術

在 IVF 第一周期前實行宮腔鏡，可大幅度提高受孕率，一方面排除了子宮病理性的異常，且擴張了宮頸，另一方面，宮腔操作和內膜分離可通過激活免疫機制增加子宮內膜容受性。

12. 移植骨髓幹細胞

內膜細胞的主要來源之一就是在上皮和基質的無性細胞系：上皮祖細胞，間葉細胞系和基質細胞（MSC）。

另外一個來源即骨髓源幹細胞。

經過誘導分化培養，男性志願者的骨髓幹細胞依然可分化出子宮內膜細胞（XY 型）。

這為因放療而造成嚴重不可逆內膜損傷以及 Asherman 綜合徵的患者的治療帶來希望。

但到目前為止，只有 2011 年一例報導，一位患有 Ashermann 綜合徵且對雌激素無反應的患者，在刮宮後月經的第 2 天，使用髂棘骨髓逐漸滴入宮腔的方式完成了這種自體移植。

在輔以阿司匹林的 4 個雌孕激素的人工周期後，內膜的生長和分化良好，胚胎移植時，內膜達 7.1 mm。

移植 3 個胚胎後，陰道使用雌激素凝膠，且使用孕激素和阿司匹林作為黃體期支持，最終成功妊娠至 8 周。

儘管這不是一個完美的 happy ending，但依然燃起了這部分子宮內膜嚴重毀損患者生育的希望。

13. 子宮移植

面臨諸多技術和社會因素挑戰的子宮移植，是不得已而考慮的方案。

且移植後母胎也面臨巨大挑戰。

2013 年，土耳其出現了第一例移植子宮成功妊娠的案例。

2014 年首例移植子宮活產的案例出現在瑞典。

移植前後的內分泌及免疫管理也相當複雜，有待後期的不斷探索。

寫在最後

子宮內膜薄很多時候不是單一的內分泌或者是器官病變，清晰的診療思路和對備孕患者的人文關懷是我們需要注意的。

對於有迫切生育要求但是本身子宮內膜病變嚴重的患者，是否適用目前尚無大量證據支持的療法，是一道考驗每一位生殖方面工作者的難題。

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