多囊卵巢綜合徵患者行IVF-ET助孕不同臨床方案選擇分析

作者：霍志欣 來源：中國婦產科在線

目的：探討多囊卵巢綜合徵（PCOS）進行體外授精-胚胎移植助孕時不同臨床方案的優缺點，以備根據病情選擇。

方法：2015年-2016年於我院行IVF-ET的PCOS患者共 202例，按照長效長方案（A組）、短效長方案（B組）、微量長方案（C組），分成三組，比較各組患者基本臨床特徵、控制性超排卵（COH）特徵、中重度卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）發生率、因OHSS取消率及臨床妊娠結局。

結果：各組年齡、體質量指數（BMI），不孕年限無統計學差異（P＞0.05），而Gn天數C組高於A組與B組，Gn量B組低於A組和C組（P＜0.05），有統計學差異。

HCG日血LH水平，C組明顯低於A組與B組，但只與B組有統計學差異（P＜0.05），HCG日E2水平B組高於A組與C組，但只與A組有統計學差異（P＜0.05）。

降調天數、獲卵數，MⅡ卵數、優質胚胎數、中重度卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）發生率、因OHSS取消率及臨床妊娠率各組間無統計學差異（P＞0.05），雖然妊娠率無統計學差異，但B組的中重度OHSS發生率及臨床妊娠率均明顯低於A組與C組，呈降低趨勢。

結論：PCOS患者行IVF助孕時，採用長效長方案可提高臨床妊娠率，且不增加中重度OHSS發生率。

不足之處是Gn用量大，增加臨床治療費用。

而短效長方案雖中重度OHSS發生率有降低趨勢，但臨床妊娠率也較低。

微量長方案未達到臨床預期效果，不值得進一步推廣或仍需改進。

多囊卵巢綜合徵（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的青春期婦女內分泌紊亂性疾病，4%-18%的育齡期婦女受其影響［1］。

由於患者多存在排卵障礙，不孕症發生率顯著增加［2］。

當不孕PCOS患者經歷了藥物治療和/或手術治療後仍無法妊娠時，常常會選擇體外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕。

對於行IVF助孕的PCOS患者，是否不同控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）方案會影響治療效果，從而導致不同的妊娠結局，不同方案間卵巢過度刺激綜合徵（ovarian hypetstimulation syndrome，OHSS）發生率，及因此原因取消率是否存在不同？

本文回顧性分析PCOS患者進行IVF-ET治療時臨床特徵、COH方案選擇、臨床治療特徵及結局，旨在指導PCOS患者行IVF-ET助孕臨床方案的選擇。

1 材料與方法

1.1研究對象

回顧性分析2015.01-2016.10期間來本院就診的PCOS且行IVF-ET助孕患者的臨床資料。

納入標準：

①符合2003年鹿特丹專家會議提出的PCOS診斷標準；

②經過3個周期以上誘導排卵治療無效，合併輸卵管因素不孕或男方因素（除外重度少弱精子症）；

③除外合併盆腔子宮內膜異位症超長方案者；

④BMI≥ 25kg/m2診斷肥胖；

⑤相關內分泌疾病已得到控制，如高胰島素血症、高PRL血症，甲狀腺功能疾病；

⑥HMG於啟動前預處理及COH中使用樂芮未計算在Gn使用總量中。

取消移植原因包括：①預防OHSS（包括已發生中重度OHSS住院治療者）；②移植日有WBC增高；③體外培養未形成胚胎。

1.2治療方案及分組

①長效長方案（A組）：服用達英35或媽富隆15-18片時肌肉注射長效GnRH-a（達菲林）0.93mg-1.5mg，用藥後14-28天根據體重、年齡及竇卵泡數開始給予促性腺激素，Gn（普利康、果納芬、麗申寶、HMG）112.5-225IU/d直至HCG注射日。

②短效長方案（B組）：服用達英35或媽富隆15-18片開始皮下注射短效GnRH-a0.05-0.1mg（達菲林、丙安瑞林、國產曲普瑞林）14-24天啟用Gn直至HCG注射日。

③微量長方案（C組）：前期降調及啟動均同A組長效長方案，但啟動過程中對於LH＜0.5mIU/L時加用短效達菲林0.05mg（多數至HCG日）。

3種方案均於HCG注射後36-38h常規取卵，行常規IVF，第3日-第5日進行胚胎/囊胚移植。

1.3 妊娠判斷及監測

胚胎移植後2周，血HCH＞5IU/L為生化妊娠；移植後4周，超聲波下見孕囊為臨床妊娠。

1.4 觀察指標

主要觀察指標包括各組患者年齡、肥胖比例、不孕年限、Gn使用時間、Gn用量、HCG注射日LH、E2、P水平及子宮內膜厚度、獲卵數、可用胚胎、優質胚胎、周期移植率、中重度OHSS發生率、因OHSS取消率、臨床妊娠率。

1.5統計學處理

數據以均數±標準差（x±s）或率（%）表示，採用SPSS17.0軟體進行統計學分析，計量資料採用方差分析，率的比較採用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共納入202個新鮮周期，其中A組62個周期，B組78個周期，C組62個周期。

2.1 PCOS患者基本情況

各組年齡、肥胖比例、不孕年限、均無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 不同方案PCOS患者COH過程情況比較

Gn天數C組高於A組與B組，Gn量B組低於A組和C組（P＜0.05），有統計學差異。

HCG日血LH水平，C組明顯低於A組與B組，但只與B組有統計學差異（P＜0.05），HCG日E2水平B組高於A組與C組，但只與A組有統計學差異（P＜0.05）。

降調天數、獲卵數，MⅡ卵數、優質胚胎數均無統計學差異。

（P＞0.05）

2.2 不同方案PCOS患者IVF助孕臨床妊娠結局比較

重度卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）發生率、因OHSS取消率及臨床妊娠率各組間無統計學差異（P＞0.05），雖然妊娠率無統計學差異，但B組明顯低於A組與C組，呈降低趨勢。

3 討論

PCOS是一種常見的青春期和育齡期婦女內分泌紊亂疾病，由於患者多系統代謝紊亂、排卵障礙，不孕發生率顯著增加［2］，當PCOS患者經歷了藥物治療和/或手術治療後仍然無法妊娠時，最終需進行IVF-ET治療。

然而，PCOS患者自身內分泌代謝的各種異常，使其在超排卵及妊娠早期會出現臨床異質性。

例如PCOS患者高LH引起的高雄激素血症可能會影響卵泡生長，導致顆粒細胞功能異常；卵泡膜細胞功能亢進和芳香化酶缺乏可能導致雌激素/雄激素比例失調，使卵母細胞的功能異常；內分泌失調會改變子宮內膜的微環境，使內膜中與細胞存活相關的蛋白表達異常，從而降低內膜容受性，導致胚胎治療受損，著床率下降［3］。

在臨床工作中我們亦發現PCOS患者在IVF助孕過程中經常出現促排卵時間長，獲卵數多，胚胎質量差的特點。

因此，為PCOS患者尋找最適合的方案已成為臨床急待解決的問題。

眾多研究表明［4、5］，適量LH有利於卵泡的發育成熟：LH一方面直接作用於卵泡膜細胞，促進其產生在卵泡發育中起重要作用的雄激素，另一方面其可誘導卵巢的旁分泌，產生卵泡生長、成熟所需的各種因子。

長效GnRH-a對下丘腦-垂體-卵巢軸的抑製程度強於短效GnRH-a，故LH水平可能偏低，E2水平偏低，而C組添加短效達菲林是要利用「flare-up」作用增加LH水平，但研究結果提示此組LH仍低於其他兩組，故此方案應用後未達到理想的臨床目的，不值得進一步推廣或仍需改進，而如果確需添加LH，可使用樂芮，效果會更明顯，可在臨床應用後進一步研究。

而短效降調節HCG日E2水平＞5000pg/ml，是明顯高於其他兩組的，有可能影響子宮內膜容受性，雖然子宮內膜的厚度無統計學差異，但內膜環境及相關細胞因子不正常也對胚胎著床有一定影響。

因此，通過此研究發現，雖然妊娠率無統計學差異，但短效降調節組臨床妊娠率有偏低趨勢，由此推測長效降調節方案妊娠率明顯增高可能受益於更良好的子宮內膜狀態。

因長效降調節方案抑製程度更深，對PCOS的其他不良內分泌也有一定的抑制作用，也是妊娠率增加的一方面，但在Gn用量上比短效降調節方案多，可能會增加患者的經濟負擔，這也與各大中心研究結果［6、7］一致。

另外，對於PCOS患者IVF-ET實施過程中容易發生的併發症OHSS，尤其中重度OHSS，各組間發生率、取消率均無統計學差異，但是短效長方案降調組明顯比其他兩組有減少趨勢，但本研究不足之處在於在入組選擇時未統計降調節前雙側卵巢內基礎竇卵泡數，而臨床醫生在用藥前會根據竇卵泡數選擇降調節方案及藥物，對於竇卵泡數特別多者一般給予短效降調節，以防抑制過深卵泡發育太多無法控制，所以如果將降調節前竇卵泡數進行統計，短效降調節組竇卵泡數應該是最多的，發生OHSS風險應最高，而本研究結果提示短效長方案降調組發生中重度OHSS風險明顯低於其他兩組，所以即使OHSS發生率目前無統計學差異，但如此分析後，短效降調節對減少OHSS發生是有作用的，可選擇適宜人群進一步研究。

綜上所述，PCOS患者在進行IVF助孕，關於方案選擇可做如下參考：

①選擇長效長方案可提高臨床妊娠率，且不增加OHSS發生率，不足之處是Gn用量大，可能增加臨床治療費用。

②對於基礎竇卵泡數過多的患者也可選擇短效降調節方案，對減少發生中重度OHSS有一定作用，但還需要進一步大樣本前瞻性研究分析。

③對於長效長方案降調節者，在Gn過程中如LH偏低，增加樂芮可能會比使用短效GnRH-a效果更好，值得擴大樣本量繼續觀察。

④目前有研究認為，GnRH-A（拮抗劑）方案的優勢之一是可以降低OHSS的發生［8］，但有研究表明新鮮周期胚胎著床率低，但不影響凍融胚胎移植周期的著床率和臨床妊娠率，但也有相反報導認為，GnRH-A使得PCOS患者流產率下降，內膜容受性更佳。

我中心目前也在做一部分GnRH-A方案，可待積累一定數量樣本後再進行研究。

參考文獻：

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