如何通過回溯機制發現卵巢癌BRCA1/2基因突變攜帶者？

編譯：王東亮 來源：腫瘤資訊

從2007年起，美國NCCN指南就推薦女性卵巢癌患者檢測BRCA1、BRCA2基因突變狀態。

在不考慮家族中有乳腺或卵巢患者病史的情況下，女性如果攜帶BRCA1、BRCA2基因突變，其在70歲前罹患乳腺癌及卵巢癌的風險分別為45-65%及11-59%。

而在非白種人人群中的BRCA1、BRCA2基因突變情況報導不多，來自Myriad Genetics公司的數據顯示，拉丁美裔、非洲裔、亞裔及原生北美裔人群中BRCA1/2突變比率分別為14.8%、15.6%、12.7%及13.2% 1。

然而由於攜帶BRCA1/2的高危人群占總比比例並不高，導致人們缺乏相關的遺傳諮詢及檢測意識。

平均來看，只有20-30%的攜帶BRCA1/2基因突變的腫瘤患者接受了遺傳檢測，而女性卵巢癌患者中的比例則更低（詳見表1）。

儘管自2004年起，攜帶BRCA1/2基因突變的美國女性基因檢測比例已經上升至48700/348000，但仍有220000名BRCA1/2基因突變攜帶著尚未診斷為腫瘤，關於這部分人群還需要向其繼續普及相關知識。

由於基因檢測的來源還主要來自於人群自我意識及醫生推薦，而由於親屬之間的交流不足及人群自我意識的缺乏，還需要更行之有效的辦法來確定BRCA1/2基因突變的腫瘤風險人群。

BRCA1/2基因突變的遺傳諮詢不均一性非常明顯，主要取決於人群年齡、人種、社會經濟階層、地區等等，而人們對基因檢測相關知識的缺乏，對家族史認知不同，當地遺傳諮詢及檢測能力等等因素也都非常的重要。

所以需要對諸多臨床標本回顧性分析，探究其中BRCA1/2狀態如何，就有著現實意義，詳見圖1：（1）首先需要確定攜帶BRCA1/2基因突變的個體；（2）進行分子檢測；（3）在充分考慮到倫理情況的前提下，獲得突變人群的允許，與其相關親屬溝通並進行下一步遺傳檢測。

確定未檢測人群中的攜帶者及其家系

BRCA1/2基因的種系突變在卵巢癌患者中非常普遍，所以在卵巢癌患者群體中篩查出這類人群，就可以有效地從患者家庭成員中進行下一步遺傳諮詢，進而使得整個大家庭中的其他成員獲益。

而有些因素會影響到檢測BRCA1/2基因突變狀態的可行性、可接受程度及潛在應用性：例如排除或確定BRCA1/2基因的致病性突變，遺傳諮詢服務的水平及其可獲得性，遺傳檢測的臨床准入、便利程度及報告的友好性，對於尚未患病人群降低將來風險的策略及方法，突變個體對於聯繫其親屬的意願程度等等。

儘管回顧性研究結果對於分析BRCA1/2基因突變的腫瘤有著很好的可適用性，但仍有研究者建議針對高級別卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌患者進行前瞻性隊列研究，因為這部分患者中有15%的患者均攜帶BRCA1/2基因的突變，只有開展這樣的研究，才可以更加確定的得到易感基因與某一腫瘤之間的關聯，對於臨床實踐有著更好的指導意義。

表1. 符合篩查標準的女性接受遺傳諮詢及基因檢測情況

圖1. 回溯的「三步走」，第一步：之前診斷過，或者未諮詢的攜帶者，通過病理學診斷或者自行諮詢診斷後確定為基因突變攜帶者；第二步：如果潛在攜帶者處於存活狀態或可以聯繫的時候，在獲得檢測潛在攜帶者同意後，檢測其BRCA1/2基因情況，如果是存檔的病理樣本檢測，或者攜帶者已經過世或無法聯繫的情況，要獲得其親屬的同意；第三步：對於臨床意義不明的突變，暫不能為攜帶者提供決定性意見，所以需要定期地針對基因攜帶者進行回訪，而如果攜帶者的BRCA1/2基因為致病性，則應聯繫攜帶者的下一輩親屬而將其相關的親屬均納入到教育、諮詢及檢測的範圍內。

如果攜帶者的BRCA1/2基因為未知突變，則其家族的患病風險也應充分重視，而當未知突變後續被認定為致病性突變，則其相關親屬均應納入到教育、諮詢及檢測範疇當中。

分子檢測的範圍及報告形式

當前，在針對BRCA介導的DNA修復機制基礎上，由發現了一些致病性基因，不過大多數都是低度治病風險，而RAD51C、RAD51D及BRIP1等均與卵巢癌的中等風險相關2-4，所以NCCN指南建議這部分基因的攜帶者考慮接受婦科手術來降低發病風險5。

而與此同時，針對其他腫瘤患病風險的檢測也在逐步開展，所以這些基因的檢測其付出獲益比，技術上的可行性在逐步地提高。

倫理及隱私

為診斷攜帶者或其親屬提供診斷時，其倫理及法律問題也隨之而來，這主要是因診斷流程及當地法律的不同，而有不同的考量。

儘管BRCA1/2的致病性突變不會導致其攜帶者立即患病的風險，但其的確與潛在可致死性、且又可預防的腫瘤發生機率相關，所以其結果的發布需要慎之又慎。

並且這樣的檢測結果會有可能帶來基因歧視，例如會導致其購買健康或人壽保險與常人之間有著不同的價格或者特殊條款等等。

儘管美國與加拿大均通過了一些法案來保護這部分群體，但在實際情況當中，還存在著諸多的不足之處。

因為一旦診斷了一位致病性攜帶者，那麼隨之而來的其家庭成員及親屬等等都會帶來很多的改變，而每個個體及其家庭成員的情感及家庭文化、延伸思考等等都會導致對遺傳結果的理解不同，甚至會有誤讀等情況發生，而現實當中的確缺乏足夠的遺傳諮詢專家，可以為這部分人群提供合理及合適的解讀方式。

結論

假定大多數BRCA1/2相關的腫瘤都可以通過手術預防或者在早期階段就可以篩查出來，那麼BRCA1/2的突變群體發現數量的增多可能會更加有利於腫瘤的控制，所以，臨床醫生有必要將BRCA1/2突變檢測項目繼續推行下去。

儘管回顧性地檢測病理標本來針對攜帶者進行篩選，其價值仍值得期待，但隨之而來的倫理、法律、社會方面問題還需要高度重視。

而通過這種回溯機制發現這部分基因突變攜帶者，就可以針對其進行遺傳諮詢、檢測及有效的預防來降低她們及其親屬的腫瘤風險，仍具有非常現實的重要意義。

參考文獻

Traceback: A Proposed Framework to Increase Identification and Genetic Counseling of BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers Through Family-Based Outreach DOI: 10.1200/JCO.2016.70.3439