石薇醫生：BRCA基因小科普

編譯：石薇-復旦大學附屬腫瘤醫院-放療科 來源：腫瘤資訊

BRCA基因小科普

1. 乳腺癌等癌症遺傳嗎？

一部分乳腺癌是具有遺傳性的，但是並不是直接遺傳癌症，而是患癌的風險。

對於乳腺癌，現在認為多達10%的病例是因遺傳了家族中的單個基因突變（如BRCA1/2基因等）而造成的。

2. BRCA1/2 基因是什麼？

BRCA1及BRCA2基因發現於上個世紀90年代，分別位於第17號和第13號染色體，均為抑癌基因，其蛋白產物參與DNA修復等過程。

已發現的BRCA1/2 基因變異有數千種，其中一些是明確的致病性突變。

BRCA1/2致病性突變在人群中的發生率大約0.1%－0.3%，其在德系猶太人這一高風險的種族中發生率可達2.1%。

3. 攜帶BRCA1/2基因致病性突變就一定會患癌嗎？

答案是否定的，只能說患癌的風險會提高。

根據美國SEER資料庫的報導，女性乳腺癌及卵巢癌的終身累積發病風險分別為12.4%及1.3%。

對於女性，BRAC1及BRCA2基因致病性突變的攜帶者終生累積乳腺癌的發病風險均增加到41%～90%， 終身累積卵巢癌的發病風險分別增加到40%～60%及10%～20%。

對於男性，不攜帶BRCA1／2基因突變者，其終身累積乳腺癌的發病風險約為0.1%；而攜帶BRCA1及BRCA2基因致病性突變的男性，其乳腺癌終身累積發病風險分別增加到為約1.2%及7%～8%。

BRCA1和／或BRCA2基因突變也與惡性黑色素瘤，胰腺癌，男性攝護腺癌等的發病風險的增高相關。

需要指出的是，這些機率是通過統計類似人群發病風險而得來的，具體到每個攜帶者，其個體的基因背景，生活方式及環境等或都可影響其發病風險。

普遍認同的是BRCA1/2基因致病性突變的攜帶者，其乳腺癌及卵巢癌等的發病風險明顯升高，故需要考慮對懷疑的突變攜帶者進行基因檢測及採取相應的預防措施。

4. 哪些人需要檢測BRCA1/2基因突變？

各個指南的界定有稍許差別，但總的原則是根據個人史和家族史來預測其攜帶BRCA1/2基因致病性突變的機率，若該機率較高，可以考慮基因檢測，同時也需要參考本人意見。

如有下述情況，推薦本人及其家屬諮詢腫瘤專家以決定是否行基因檢測：年輕乳腺癌患者（≤50歲）；三陰性乳腺癌患者；雙側乳腺癌或多發病灶者；卵巢癌患者；男性乳腺癌患者；乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，攝護腺癌家族史和／或個人史；家族中有BRCA1/2基因的突變；德系猶太人等高風險的種族；腫瘤組織測序發現BRCA1/2突變，但未作胚系驗證等。

隨著測序技術的進步及其費用的下降，以及對BRCA1/2基因不同變異的臨床意義認識的增加和應對手段的增多，未來我們或可擴大BRCA1/2基因檢測的人群。

5. 只檢測BRCA1/2基因還是需要同時檢測其他基因？

儘管遺傳性乳腺癌與卵巢癌主要與BRCA1/2基因突變相關，其他基因也可增加患癌風險，如卵巢癌的BARD1, BRIP1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C和TP53等和乳腺癌的PALB2, TP53, PTEN, STK11和CDH1等。

隨著測序技術的進步及其費用的下降，多基因的檢測越來越便利。

對於懷疑遺傳性乳腺癌和卵巢癌，可以考慮直接進行多基因檢測。

需要指出的是，對於BRCA1/2基因的相當一部分變異及不少其它基因的變異，現在對於其致病風險及相應的風險管理策略知之甚少，並且對同一基因不同變異之間，不同基因變異之間，基因與環境之間的相互影響還不甚清楚。

這也提醒考慮做多基因檢測時，務必先認識到現階段知識的局限性，並且選擇能夠提供檢測前後詳細諮詢，值得信賴的機構和腫瘤專家。

6. 基因檢測結果的解讀？ 致病性突變的管理？

BRCA1/2基因變異可以分為致病性，可能致病性，意義未明，可能良性，良性等類型。

如果接受的是多基因檢測，可能同時會檢測出其它基因的變異。

諮詢腫瘤專家檢出變異的可能致病風險，了解後續的策略，如密切隨訪，藥物預防或手術預防（如：預防性乳房切除術及再造術和預防性卵巢輸卵管切除術）等及每種策略的相關風險，局限性和獲益，與腫瘤專家共同制定合適的個體化方案。

7. BRCA1/2致病性突變攜帶者能夠不遺傳突變給後代嗎？

這是有可能的。

BRCA1/2位於常染色體，只要兩個基因拷貝中有一個不攜帶致病性突變，就有可能不將突變遺傳給後代。

突變攜帶者若考慮生育，配偶可行同個基因的檢測，並做風險評估。

與醫學專家團隊討論了解產前診斷及輔助生殖（如胚胎植入前遺傳學診斷，PGD, pre-implantation genetic diagnosis）等選擇，並了解這些技術已知的風險，局限性和獲益等。

8. BRCA1/2基因突變的癌症患者的治療新選擇？

鑒於BRCA1/2突變帶來DNA修復通路的缺陷，有BRCA1/2基因致病性突變的腫瘤對於作用於DNA的細胞毒性藥物（如：順鉑及卡鉑）更加敏感，此外，對同樣能阻礙DNA修復的多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑也應更加敏感。

多個PARP抑制劑（包括Oplaparib，商品名：Lynparza；Rucaparib，商品名：Rubraca）已經獲得FDA批准治療攜帶致病性或可能致病性胚系BRCA基因的晚期卵巢癌。

最近，FDA對Lynparza適應症擴大到不論BRCA狀態，用於復發性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發性腹膜癌患者的維持治療。

現在有不少臨床試驗在研究PAPR抑制劑單藥或聯合用藥及與其他治療方法如放療等聯合治療具有BRCA致病性或可能致病性突變的乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌等的療效，其中不少已經顯示出良好的治療效果。

具有BRCA1/2基因突變的癌症患者可以諮詢腫瘤專家了解是否有符合的臨床試驗可以參加。

參考文獻

1. Daly, M.B., et al., NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw, 2017. 15(1): p. 9-20.

2. Robson, M.E., et al., American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol, 2015. 33(31): p. 3660-7.

3. Paluch-Shimon, S., et al., Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening. Ann Oncol, 2016. 27(suppl 5): p. v103-v110.

4. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer in Women: Recommendation Statement. Am Fam Physician, 2015. 91(2): p. Online.

5. National Collaborating Centre for, C., National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance, in Familial Breast Cancer: Classification and Care of People at Risk of Familial Breast Cancer and Management of Breast Cancer and Related Risks in People with a Family History of Breast Cancer. 2013, National Collaborating Centre for Cancer (UK)

6. 《BRCA數據解讀中國專家共識》編寫組. BRCA數據解讀中國專家共識. 中華病理學雜誌, 2017, 46(5).

版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。

歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。