切乳保命？說說BRCA1/2基因的是是非非

2013年，好萊塢知名女星安吉麗娜·朱莉在《紐約時報》上發表了「我的醫療選擇」一文，她表示自己已經接受預防性的雙側乳腺切除手術，以降低罹癌風險。

而之所以進行這項手術，是因為她有基因缺陷，即BRCA1/2基因突變，罹患乳癌和卵巢癌風險恐較高。

此舉在當年引起巨大反響，關於是否過度預防的問題至今仍眾說紛紜。

在基因檢測發展如火如荼的今日，我們一起聊聊關於BRCA1/2基因的是是非非。

乳腺癌的遺傳性

乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤。

據最新調查數據顯示，平均每3分鐘世界上就有一名婦女被診斷為乳腺癌，而在我國的沿海發達地區，平均每一千名女性當中，就有一名乳腺癌患者。

作為威脅女性健康的「頭號殺手」，我國女性乳腺癌的發病率正以每年3%~4%的增長率急劇上升，城市乳腺癌更是以每年7.5%的速度上升，死亡率則平均每年上升6.9%。

乳腺癌有明顯的家族遺傳傾向。

流行病學調查發現，5%～10%的乳腺癌是家族性的。

如有一位近親患乳腺癌，則患病的危險性增加1.5～3倍；如有兩位近親患乳腺癌，則患病率將增加7倍。

發病的年齡越輕，親屬中患乳腺癌的危險越大。

一部分患者罹患乳腺癌是由其父母通過特異的遺傳基因(BRCA1/BRCA2基因)遺傳下來的。

近幾年來，學者們發現細胞中BRCA1和BRCA2基因的特定的基因突變或永久性的改變增加了得乳腺癌和卵巢癌的風險。

有這些潛在危害性基因突變的女性得乳腺癌的風險是其他人的五倍，且得卵巢癌的風險也極大的增加。

攜帶BRCA1突變基因的乳腺癌婦女自確診時起5年內對側乳房患癌的風險為25%，大於70歲時為64%。

而患卵巢癌的風險，在普通人群為1.4%，有1個一級親屬(母親、姐妹、女兒)罹患者為7%，後者獲得遺傳性卵巢癌綜合徵的幾率為3%。

這些基因所導致的結構或功能異常,會使其攜帶者乳癌發病危險度遠高於一般人群。

低於30歲婦女中超過25%的乳癌患者是由於一個遺傳基因的突變引起的。

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，目前發病年齡提前，發病率呈上升趨勢。

其中有5％～10％的乳腺癌患者伴有遺傳基因突變，遺傳基因中最引人注目的是BRCA1基因。

遺傳基因的發現可在分子水平早期診斷乳腺癌，可早期採取預防措施，減少乳腺癌的死亡率。

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵（HBOCS）

BRCA1基因還與卵巢癌息息相關。

有遺傳性乳腺癌傾向的家族中，乳腺癌患者或其一、二級血親中有兩個或兩個以上的卵巢癌患者，則此家族屬於遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵家族。

明確的遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵者，在病理分類上以漿液性囊腺癌為主。

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合徵是常染色體顯性遺傳，有多變的遺傳外顯特性。

BRCA1在腫瘤發生中的作用及調節機制還不十分清楚，認為BRCA1是一個腫瘤抑制基因編碼抑癌蛋白，對腫瘤生長產生降調節起到抑制腫瘤生長的作用。

但是大多數早發性家族性乳腺癌與卵巢癌都有BRCA1生殖細胞基因突變。

BRCA1攜帶者在50歲時發生乳腺癌和卵巢癌的風險分別為73%和29%。

有BRCA1基因存在者，當其發生癌基因突變，BRCA1表達下降，患乳腺癌和卵巢癌的風險度增加，也易發生該類有關的癌腫。

關於BRCA1基因

實際上，BRCA 1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發生的優良基因（稱為「抑癌基因」），損傷修復、細胞的正常生長方面有重要作用。

在一切正常的情況下，BRCA1能夠修復受損的細胞DNA，或在DNA無法被修復時促使細胞毀滅。

如果BRCA1/2基因的結構發生了某些改變，那麼它所具有的抑制腫瘤發生的功能就會受影響。

如果BRCA1/2基因的結構發生了某些改變，那麼它所具有的抑制腫瘤發生的功能就會受影響。

目前已發現的BRCA1/2的突變有數百種之多，除了與遺傳性乳腺癌和卵巢癌有關，與人體的其他很多癌症都有關係。

兩種基因的突變屬於「常染色體顯性遺傳」，但並不是所有突變攜帶者都會發展成癌症，只是攜帶有這種突變的人有很高的癌症易感性。

BRCA1基因定位於17q21，約81kb, 內含高達41.5%的Alu重複序列和4.8%的其它重複序列。

含有23個外顯子。

BRCA1編碼蛋白的N末端序列含有一環狀結構域(ringdomain)，能夠與BRCA1相關環狀蛋白(BARD1)組成環2環異二聚體。

2013年，科學家認為異二聚體作為一種泛素酶發揮作用，其活性遠高於單一 的BRCA1或BARD1亞單位。

同時，BARD1是RNA合成酶的一個組成部分，而BRCA1也大量存在於RNA合成酶的轉錄複合物中。

BRCA1的N末端不僅與RNA合成酶相聯繫,還與S期和核點(nucleardot)形成有密切關係。

去除BRCA1的N末端將會導致近98%的BRCA1失去與RNA合成酶的聯繫，因此認為BRCA1的N末端在調節RNA合成酶功能方面起著重要作用。

隨著基因檢測價格的下降，醫學上運用多基因檢測panel來評估癌症風險呈現出增長趨勢，這種測試模式在乳腺癌和卵巢癌中尤其常見。

然而，隨著測序的進展，未經證實與乳腺癌/卵巢癌風險相關的不明突變逐漸被發現，這給患者及醫生帶來了很多新的困惑。

近日，在發表於《美國人類遺傳學雜誌》上的一項新研究中，美國賓夕法尼亞大學Abramson 癌症中心的研究人員發現，對乳腺癌/卵巢癌患者擴大基因檢測panel——擴大至乳腺癌/卵巢癌特異性基因之外的檢測不會帶來任何臨床受益，相反，額外的癌症易感基因檢測會給乳腺癌/卵巢癌患者帶來更多的問題。

基因突變後何去何從？

乳腺癌基因檢測對治療有重要的意義。

一旦確診為乳腺癌，患者可以通過檢測了解自己的基因易感性，並據此決定採用什麼樣的治療方式。

如果在腫瘤發生前檢測到乳腺癌或卵巢癌的遺傳風險，就可以主動預防並阻止這些癌症。

但技術的發展不能改變醫師的作用，畢竟單純靠患病幾率決定是否「切乳保命」是在耍流氓，對檢測結果合理、適當的解釋才是至關重要。

無論是陰性結果還是陽性結果都應充分告知患者，並詳細講解這些結果對癌症管理的意義，並給出合理意見，這樣，才是基因檢測真正意義所在。