細胞學為低度鱗狀上皮內病變的管理

細胞學為低度鱗狀上皮內病變的管理

【據《CAP Today》2016年8月報導】題：細胞學為低度鱗狀上皮內病變的管理

（作者 Borron S, Zhao C）

2016年8月，美國CAP細胞病理委員會委員趙澄泉教授和Borron醫生在captoday online.com上發表了一篇關於細胞學低度鱗狀上皮內病變的管理進展。

用於宮頸/陰道細胞學診斷報告的Bethesda系統是病理醫生向臨床醫生交流細胞學檢測結果的一種標準化診斷術語，並由此發展而來。

Bethesda系統還推動了宮頸疾病的流行病學和發病機制的檢測，該系統致力於低度鱗狀上皮內病變（LSIL）和高度鱗狀上皮內病變（HSIL）的檢查，以及這些疾病與人乳頭瘤病毒感染（HPV）及進展為浸潤性宮頸癌之間的關係。

宮頸癌篩查方案和治療指南是由美國癌症協會、美國陰道鏡與子宮頸病理學會、美國臨床病理學會提出的，其積累的經驗仍在發展，並且隨著宮頸疾病的進展和所收集的疾病相關風險數據而不斷被修訂。

細胞學發現HSIL需要做陰道鏡檢查，組織學證實有CIN2以上的病變者需要手術切除，這是目前較公認的。

然而LSIL 的臨床處理原則隨著篩查建議（HPV聯合篩查和篩查間隔時間的延長）改變而發生變化。

在Bethesda系統中，LSIL是一類以HPV感染為主要特徵的病變。

經典的LSIL表現為中、表層的鱗狀上皮細胞增大，核染色質濃染，核輪廓不規則以及核周胞漿透亮的病變，後者被稱為挖空細胞樣改變（圖1）。

圖1-4是細胞學檢測中明確的LSIL病變。

據報導，在所有細胞學檢測中，LSIL占1.3-2.5%，在液基細胞學中所占比例最高。

已證明在LSIL中55-89%的女性呈高危型HPV陽性（hr-HPV），在非典型鱗狀上皮細胞，不能明確意義/低級別鱗狀上皮內病變的分流檢測（ALTS）中已證實有83%的LSIL呈現高危型HPV陽性。

隨著常規高危型HPV聯合檢測的開展，在LSILs中30歲以下的女性高危型HPV陽性率（88.8%）顯著高於年長組（30-39歲為80.1%，≥60歲為77.2%）。

此外，在LSIL患者中的組織學CIN2以上病變的檢出率在高危型HPV陽性組和陰性組中分別為14.5%和3.7%。

圖1. 典型的挖空細胞 (600×) 核周空泡及核變大

圖2. LSIL 細胞團 (600×) 核增大及深染，HPV感染的細胞質表現，而非LSIL所必需的

圖3. LSIL 細胞團(600×) 核大，嗜酸性胞漿，無核周空泡

圖4. 少部分LSIL細胞(600×) 核周空泡, 雙核形成，輕微增大的核

HSIL則是一種與LSIL明顯不同的病變，這是由於HSIL與高危型HPV感染相關性更高（報導為95.7%），病毒常持續存在，有較高的進展為浸潤性宮頸癌的風險。

在陰道鏡檢查中，大約50-70%的細胞學為HSIL的女性中發現CIN2以上的病變，而發現浸潤性宮頸癌的比例大約為2%。

當診斷為高危型HPV陽性的HSIL病變後，總的5年進展為浸潤性宮頸癌的風險在30歲及以上的女性中接近8%。

而細胞學檢測結果為HSIL且高危型HPV陰性者非常罕見，但其進展為浸潤性宮頸癌的風險則升高至7%。

對這些女性推薦立即活檢或手術切除，自第一版管理指南出版至今仍沒有改變。

最近幾年，當在LSIL的背景中發現有「非典型鱗狀上皮細胞，不除外HSIL（ASC-H）時，病理學家經常使用「低度鱗狀上皮內病變，不除外高度鱗狀上皮內病變」（LSIL-H）這一細胞學術語。

這些發現代表了這樣一小部分不同的群體，其高危型HPV陽性率為90.5%，明顯高於LSIL或ASC-H（高危型HPV陽性率分別為80.8%和54.3%），稍微低於HSIL（高危型HPV陽性率為95.7%）。

更重要的是， LSIL-H在組織學檢查時發現CIN2以上病變的比例（29.4%）介於HSIL（70.5%）和LSIL和ASC-H（分別為12.9%和17.2%）之間。

然而，在Bethesda系統中，LSIL-H並不被認為是一種獨立的類別，因而，細胞學檢測結果為LSIL-H的病變並沒有相應的宮頸癌篩查方案和治療指南，其管理仍是按照現有的治療指南，推薦建議結合臨床的判斷進行處理。

在2001年，ASCCP和ACOG有關宮頸癌篩查共識最初推薦不論HPV結果如何，對所有非青少年的絕經前女性的LSIL都應立即行陰道鏡檢查。

如果在LSIL中發現有較高的高危型HPV感染陽性率，那麼由共識推薦的這一建議表明對於在細胞學檢測中發現的LSIL常規檢測HPV的作用甚微。

然而，隨後發布的數據證實，在LSIL巴氏檢查結果中有5-16%為高危型HPV陰性。

近年的數據也進一步證實，高危型HPV陰性的LSIL女性，組織學檢查為CIN2和CIN3以上病變的發生率分別低至3%和0.2%，明顯低於高危型HPV陽性的LSIL，只有ASC-US與之相似。

對高危型HPV陰性的LSIL已提出幾種解釋，包括非致瘤性的HPV感染、結點相關的敏感性限制提高了高危型HPV實驗的特異性、細胞學檢測假陽性以及組織學檢查前病毒已被清除。

這些發現導致高危型HPV陰性的LSIL女性更易於治療並且侵襲力更弱一些。

因此，在2012年出版的最新宮頸癌篩查方案和治療指南推薦對高危型HPV陰性的LSIL女性最好採取一年內重複細胞學檢查和高危型HPV檢測聯合篩查方法進行隨訪，推遲立即選擇陰道鏡檢查。

高危型HPV陰性的LSIL不僅屬於LSIL中的一個亞群，而且治療方法是可選擇的，可推遲陰道鏡檢查。

25歲以下的年輕女性由於其自身具有較高的HPV病毒清除率，有較高的宮頸疾病消退能力，且進展為宮頸癌的風險較低。

因而，伴有LSIL的年輕女性，包括孕期和非孕期女性，首選治療方法是12個月內重複細胞學檢查。

陰道鏡則只有在出現以下情況時才進行；即在12個月的隨訪中發現有ASC-H以上的病變或24個月的隨訪中發現ASC-US病變。

對於非孕期的成年女性最好的方法是陰道鏡檢查；然而，產後六周內的女性有較高的宮頸疾病消退能力，且進展為宮頸癌的風險低，因此，延遲陰道鏡檢查也是可以接受的。

同樣，絕經後女性患LSIL可選擇性地行HPV檢測，至少6個月和12個月重複細胞學檢查，如果在隨訪中檢測為ASC-US以上病變或高危型HPV陽性，則行陰道鏡檢查。

隨著關於LSIL新數據的收集，包括依據年齡基礎上的關於高危型HPV感染的疾病消退能力的不同層次的風險，增加宮頸癌篩查聯合高危型HPV檢測以及設置更長的宮頸癌篩查間期已成為可能。

這些數據補充了非典型鱗狀上皮細胞，不能明確意義/低度鱗狀上皮內病變的分流檢測的最初結果，對治療指南進行修訂。

此外，新的細胞學分類，諸如LSIL-H，已確定可以增加患者宮頸疾病的風險，但尚缺乏臨床管理指南。

隨著對於高危型HPV檢測和宮頸疾病持續存在關係的檢查和新數據的收集，將會使臨床管理從依賴一個廣泛的共識指南轉變成實行個性化的管理。

（北京大學人民醫院病理科 張曉波 譯 沈丹華 校）