父親節 │ Y染色體微缺失檢測，助您成就「爸」業！

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不孕不育症是一種發病率較高的疾病，據統計，全球範圍內平均每7-8對育齡夫婦中就有1對不孕不育症患者。

該疾病雖然對患者身體傷害不大，但卻剝奪了患者為人父母的權力。

據統計，約50%的不孕不育是男性因素導致。

引起男性不育的因素很多，包括激素內分泌異常、感染、遺傳、環境等因素以及放化療暴露等^[1]。

其中遺傳因素引起的不育症占30%。

近年來，越來越多的男性不育研究將注意力集中到遺傳因素，尤其是Y染色體微缺失上。

到底什麼是Y染色體微缺失？？？

Y染色體微缺失是導致男性不育的第二大遺傳因素，僅次於克氏綜合症。

Y染色體長臂上無精子因子（AZF）區域的缺失是Y染色體微缺失的主要形式，該區域控制精子生成，因而與精子的發生障礙密切相關。

分子流行病學研究結果顯示，中國人原發性無精與嚴重少精症患者群體AZF區微缺失率均高於17%^[2]。

目前明確的3個不重疊的AZF亞區分別為：AZFa、AZFb和AZFc。

常見的AZF缺失包括5種缺失模式：AZFa、AZFb、AZFc、AZFb+AZFc、和AZFa+AZFb+AZFc。

其中AZFc區域缺失的發生率最高約占80%，臨床表型從無精子到中度或重度少精子均有發生。

AZFb發生率為1%~5%，表現為生精阻滯，睪丸內可見精原和精母細胞，但無精子生成。

AZFa缺失較少見，整個AZFa區域的缺失通常表現為支持細胞綜合症（SertoliCell Only Syndrome,SCOS），為絕對的無精子症，同時伴有睪丸縮小等。

此外，還有更少量的AZFb+c及AZFa+b+c缺失類型。

看完上面這個像驗孕棒一樣的東西我感覺更是懵逼的一塌糊塗！！！

看不懂沒關係，簡單說來，就是當檢測到AZFa、AZFb或AZFc區域只要有缺失一個缺失，你家孩子就有可能是隔壁老王的！

秒懂

輔助生殖（ART）真的就解決問題了嗎？

ART手術很大程度上幫助許多患者圓了父母夢。

然而大量研究數據顯示，卵胞漿內單精子注射（ICSI）為代表的輔助生殖技術可將Y染色體微缺失垂直傳遞給男性後代，甚至產生缺失區域擴大的可能。

台灣大學報導的一項臨床案例中，一位患有嚴重少精症的29歲男性和同齡健康的妻子經ICSI手術孕育了一名男性嬰兒^[3]。

測序顯示該名男性的Y染色體AZFc區有缺失（核型是正常的46，XY），並且他的兒子Y染色體上存在與其完全一致的缺失。

然而這位男性的父親Y染色體卻完全正常，DNA指紋圖譜證明了他們之間的親緣關係。

韓國衛生與福利部支持的一項研究發現，在4對接受ICSI手術並生育男性嬰兒的夫婦中，2例父親AZFc區有缺失，另2例為AZFb缺失^[4]。

發現Y染色體微缺失在兩名嬰兒中垂直傳播，而另外2例中缺失區域擴大。

同時，有7名AZF區位點缺失的男嬰，他們的父親是沒有缺失的。

此外，近年來有研究顯示，Y染色體微缺失會增加胚胎非整倍體發生的風險，使得ART手術流產的幾率升高^[5]。

由此可見，縱使ART也無法避免Y染色體微缺失對於男性子代的影響，甚至會引發更嚴重的問題，但實施ART前的Y染色體微缺失檢測對於生育父代而言，具有非常重要的臨床指導意義。

Y染色體微缺失檢測的臨床意義

明確不育分子遺傳學病因：男性不育患者，尤其是無精或嚴重少精症患者的Y染色體微缺失檢測非常必要，不僅有助於明確病因，還可預測睪丸取精術（TESE）獲取精子的可能性（AZFc區缺失有50%的機率可取出精子，但若整個AZFa、AZFb、AZFa+AZFb或AZFa+AZFb+AZFc區缺失，則幾乎沒有精子形成的可能）^[6]，從而避免不必要的有創措施，減少身心痛苦和經濟負擔。

提升輔助生殖成功的幾率：AZFc區缺失患者的精子數量有進行性下降的趨勢，通過建議其儘早生育或者精液及時凍存，可避免以後想生育時睪丸穿刺取精的痛苦，且精液質量也較高^[6]。

遺傳諮詢，指導優生優育：由於Y染色體微缺失在男性後代中有垂直遺傳甚至缺失擴大的趨勢，可向患者及其配偶提供遺傳諮詢，決定是否進行輔助生殖，或通過種植前的遺傳學診斷（PGD）進行選擇性的移植來避免Y染色體微缺失的發生。

國際指南和相關標準

EAA/EMQN是國際公認的男科學術權威機構，其制訂的Y染色體微缺失檢測指南已修訂至第三版^[7]。

指南始終推薦多重PCR檢測應將（sY84、sY86），（sY127、sY134）及（sY254、sY255）作為AZFa、AZFb及AZFc區的STSs檢測位點，且應選用SRY及ZFX/ZFY為內質控基因。

此6個位點能夠診斷幾乎所有臨床相關及95％以上文獻報導的AZF缺失情形，滿足常規診斷需求。

而實時螢光PCR技術因其快速簡單的特點成為指南的推薦方法。

2017年9月，中國Y染色體微缺失篩查質控聯盟（YEQA）正式成立。

相信隨著聯盟的成立，我國Y染色體微缺失的實驗操作規範和診療水平提高將不斷得以實現。

此外，不孕不育症的正確認知還需加強宣傳教育，破除「不孕不育都是女性的原因」等思想桎梏，引發社會對男性生殖健康的更多關注。

願醫學的發展能助力每位男性成就「爸」業！

參考文獻

[1]Yong-Sheng Zhang, Ru-Lin Dai, Rui-Xue Wang, et al. Analysis of YChromosome Microdeletion in 1738 Infertile Men From NortheasternChina[J]. Urology, 2013, 82(3):584-588.

[2]Yang Y,Zhang SZ,Peng LM,et al.Studies on molecular epidemiology of Ychromosome azoospermia or severe oligozoospermia[J]. Chin J MedGenet,2003,20: 385-389.

[3]Jiang M C, Lien Y R, Chen S U, et al. Transmission of de novomutations of the deleted in azoospermia genes from a severelyoligozoospermic male to a son via intracytoplasmic sperm injection[J]. Fertility & Sterility, 1999, 71(6):1029-1032.

[4]Lee S H, Ahn S Y, Lee K W, et al. Intracytoplasmic sperm injectionmay lead to vertical transmission, expansion, and de novo occurrenceof Y-chromosome microdeletions in male fetuses.[J]. Fertility &Sterility, 2006, 85(5):1512-1515.

[5]Frikha R, Rebai T. Assessment of male factor involved in recurrentpregnancy loss: A preliminary study[J]. Middle East Fertility SocietyJournal, 2018.

[6]Carlo Foresta,Enrico Moro,Alberto Ferlin. Prognostic value of Ydeletion analysis The role of current methods[J]. HumanReproduction,2001,16(8): 1543-1547.

[7]Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, et al. EAA/EMQN best practiceguidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions:state-of-the-art 2013.[J]. Andrology, 2010, 27(4):240-249.

編輯：徐少卿 審校：方琪

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