復發性流產的遺傳因素解析

胎停育指胚胎或胎兒已死亡（停止發育）仍滯留在子宮內，又稱「稽留流產」，是自然流產的一種特殊形式。

復發性流產的遺傳因素解析

廖世秀

（鄭州大學人民醫院河南省人民醫院遺傳中心，鄭州 450003）

作者簡介

廖世秀，主任醫師，醫學博士，碩士研究生導師；全國產前診斷技術專家組成員，河南省學術技術帶頭人，享受國務院特殊津貼、河南省政府津貼專家；河南省遺傳性疾病功能基凶組重點實驗室主任，河南省高通量測序技術工程實驗室主任，河南省醫學遺傳研究所所長，河南省人民醫院產前診斷中心主任，河南省人民醫院遺傳性疾病科主任；中華醫學會醫學遺傳學專業委員會常委、中國優生協會出生缺陷預防專業副主任委員、海峽兩岸醫藥衛生協會遺傳與生殖專業副主任委員、中國醫師協會醫學遺傳分會常委、河南省遺傳學會副會長、河南省醫學會醫學遺傳分會主任委員。

《Intractable＆Rare Diseases Research》、《中華醫學遺傳學雜誌》、《中華實用診斷與治療雜誌》等雜誌編委。

專業特長為出生缺陷／遺傳病的產前診斷及發病機制研究，復發性流產（習慣性流產）的病凶研究與防治。

構建了一套從分子一細胞一器官結構等多個層面產前篩查與診斷體系，可最大限度地產前篩查或產前診斷出胎兒重大出生缺陷。

主持國家白然科學基金項目3項、省部級科研課題6項，獲省部級科研成果4項、國家級成果1項，發表學術論文70多篇，參與編寫技術指南、專家共識、技術規範5部。

　　自然流產是指妊娠28周前、胎兒體質量<1 000g的胎兒丟失。

妊娠12周前自然流產稱為孕早期流產，妊娠12～27+6周自然流產稱為孕晚期流產。

胎停育指胚胎或胎兒已死亡（停止發育）仍滯留在子宮內，又稱「稽留流產」，是自然流產的一種特殊形式。

血液或尿液妊娠試驗陽性而官腔內未見妊娠囊，發生陰道流血，即胚胎未著床而先流產，稱為隱匿性流產，俗稱「生化妊娠」。

復發性流產指連續2次或2次以上發生自然流產，又稱習慣性流產。

復發性流產的病因複雜，包括遺傳因素、解剖結構因素、內分泌因素、免疫因素、血栓前狀態、感染因素及其他不良因素等。

復發性流產的流行病學研究發現，自然流產發生率為15%～25%，其中80%發生在妊娠12周以前；發生2次或2次以上自然流產的患者約占生育期婦女5%，3次或3次以上者約占1%。

復發性流產的復發風險隨流產次數增加而上升，研究表明既往自然流產史是導致後續妊娠丟失的獨立危險因素，曾有3次以上自然流產史者再次妊娠胚胎或胎兒丟失率高達40%。

此外，孕婦年齡、肥胖及其他慢性病也是導致自然流產的高危因素。

遺傳因素是復發性流產常見原因之一。

包括染色體異常及染色體微缺失或微重複，基因變異以及表觀遺傳等。

1 染色體異常與復發性流產

1. 1 胚胎／胎兒染色體異常 自然流產的胚胎或胎兒中50%～60%可檢出染色體異常，採用染色體微陣列分析技術可明顯增加異常檢出率。

有研究對655例自然流產絨毛組織進行染色體微陣列分析，結果顯示394例異常（染色體異常率60.15%），其中染色體非整倍體239例(60.66%)，涉及除1號染色體、1 9號染色體和Y染色體以外的21條染色體。

發生率最高的是1 6三體綜合徵，共45例(11.42%)，其次是22三體綜合徵42例(10.66%)，第3位是X染色體單體41例(10.41%)；還有15三體17例、21三體16例、13三體13例和7號染色體三體12例等。

還檢jLH致病性染色體微缺失或微重複90例(22.84%)。

見圖1。

1.2夫妻一方染色體異常 夫妻一方有染色體異常

　　在自然流產患者中占3%～5%。

常見異常類型包括染色體相互易位、染色體羅氏易位、染色體倒位及性染色體異常（包括Y染色體微缺失）等。

隨著女性年齡增長，卵母細胞非整倍體發生率明顯增加；男性隨年齡增長精子非整倍體發生率也明顯升高。

1.2.1 夫妻一方染色體相互易位 理論上推算其配子（精子或卵子）染色體核型有18種情況。

1／18染色體核型正常、1／18染色體相互易位攜帶者（表型正常）、餘下16／18均為染色體非平衡性異常（致死性或致病性）。

見圖2及表1。

1.2.2 夫妻一方染色體羅氏易位 理論上推算其配子（精子或卵子）染色體核型有6種類型，1／6染色體正常核型、1／6染色體為羅氏易位、餘下的4/6均為染色體異常（致死性或致病性）。

見圖3及表2。

1.2.3 夫妻一方染色體倒位 倒位攜帶者配子理論上有4種染色體核型，一種為正常染色體核型，一種為染色體倒位攜帶者，另2種為染色體缺失或重複。

見圖4及表3。

2 復發性流產相關基因

基因缺陷導致自然流產可能主要源於胚胎和胎盤相關基因。

2.1 胚胎基因

2.1.1 細胞裝置基因 從胚胎方面講，染色體異常導致種植失敗或胎兒丟失易理解，但導致胚胎染色體異常的原因尚不明確。

研究發現細胞裝置的質量控制體系異常、紡錘體組裝異常可能是導致胚胎非整倍體發生的原因。

2.1.2細胞凋亡相關基因 研究發現細胞凋亡相關基因(GRIM19)在早期妊娠中起重要作用，其是線粒體呼吸鏈複合物I的組成部分，對複合體I～Ⅳ的裝配和線粒體呼吸鏈的電荷轉移、化學勢能的維持均非常必要。

細胞大量凋亡可導致絨毛髮育不良或出現不同程度的退行性改變，滋養層細胞、合體滋養層細胞明顯減少、絨毛滋養層細胞基底膜及毛細血管基底膜增厚、導致受精卵發育受阻，繼而妊娠失敗。

2.1.3胚胎髮育重要基因 目前臨床上對早期胚胎停止發育的重要基因了解較少。

2016年復旦大學學者研究發現PAD16基因在胚胎早期發育中起重要作用。

2.2胎盤發育相關基因 胎盤對妊娠的開始和維持起重要作用。

人類胎盤的功能單元是胎盤絨毛，在正常情況下子宮內膜與胎盤的侵入關係密切，因此，部分自然流產是由於胎盤遺傳缺陷引起胎盤侵入異常所致。

與復發性流產相關的基因見表4。

2.3 葉酸代謝通路基因 如女方亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因突變可引起血清同型半胱氨酸升高、葉酸降低，血液處於高凝狀態。

男方MTHFR基因突變影響精子甲基化，精子甲基化異常也會影響胚胎髮育。

3 表觀遺傳與復發性流產

　　表觀遺傳是指可通過減數分裂和／或有絲分裂後可遺傳的基因表達改變，這種表達改變是可逆性基因表達調節（基因活性／功能改變），無DNA序列改變／不能用DNA序列變化來解釋，影響基因表達、基因結構穩定性。

其主要通過基因選擇性轉錄表達調控和基因轉錄後的調控來實現。

　轉錄表達的調控方式有DNA甲基化、組蛋白共價修飾、染色質重塑、基因印記及X染色體失活等。

DNA甲基化是基因組中常見複製後修飾，在維持正常細胞功能、胚胎髮育上有重要作用，在受精和胚胎髮育過程中起重要作用。

基因印記是指來自父母的等位基因在通過精子、卵子傳遞給子代時發生了修飾，使攜帶親代印記的等位基因具有不同的表達特性，在胚胎髮育、胎盤功能及疾病中均發揮關鍵作用。

優先的X染色體失活與復發性流產關係密切。

　基因轉錄後的調控有非編碼RNA、miRNA、circRNA及內含子等。

早期胚胎髮育過程中，翻譯調控是基因表達的主要方式。

見圖5。

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來源：醫學空間戰略合作夥伴《中華實用診斷與治療雜誌》，2017，31（12）：1145-1148，轉載請標明出處。

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