自然流產的遺傳學檢查和諮詢

自然流產的遺傳學因素是其中重要因素之一，占到50%以上，包括染色體異常的夫婦，和絨毛染色體自身的錯誤兩大類。

對這些染色體異常的情況，我們應該如何對這些夫婦做遺傳諮詢？如何進行生育指導？我們提供最權威的專業建議。

自然流產是指妊娠不足28周、胎兒體重不足1000g即自然終止者。

連續發生3次或者3次以上的自然流產者稱為復發性流產（RSA）。

在人類妊娠中，約75%以自然流產而告終，大部分胚胎在著床後很快就停止發育，僅僅表現為月經過多或者月經延遲。

試管嬰兒技術因為體外受精的人工操作，自然流產的發生率比自然懷孕要高5%～10%。

（圖：妊娠丟失不同階段分布示意圖）

自然流產與染色體異常

自然流產中能夠查明病因的僅約50%，病因中，遺傳因素是一類重要的病因，其中最常見的是染色體異常。

1、來自夫婦的染色體異常：在普通人群中，染色體異常的比例約 0.2%；而在反覆自然流產的夫婦中，染色體異常攜帶者約 3%～8%，常見的有染色體平衡易位、羅伯遜易位、染色體數目異常；

2、來自胚胎的染色體異常：來自胚胎的染色體異常：自然流產胚胎組織的染色體異常比例約 50%～60%，和母親年齡、家族史有關。

隨著流產孕周的增加，染色體異常的程度和比例降低。

（圖：不同妊娠階段染色體異常比例）

胚胎染色體異常的來源可以分為兩種情況：

（1）遺傳自父母：

如父母之一為染色體平衡易位攜帶者，可導致胚胎染色體出現部分缺失和部分重複。

（2）新發畸變：

在配子形成或者受精卵分裂的過程中發生。

母親高齡、葉酸代謝障礙、環境污染等是高危因素。

父親的精子多為性染色體異常，造成胎兒X染色體數目異常，這也是流產的高發風險。

對於染色體異常夫婦的再生育方式諮詢

對於一方或雙方染色體查出問題的夫婦，需要到醫學遺傳機構進行諮詢，遺傳諮詢醫生一般會根據患者夫婦的具體情況，提供幾個選擇和建議：

1、期待和試孕：

染色體易位患者可以通過自然試孕，結合產前診斷生育健康後代；據統計染色體平衡易位期待觀察自然試孕，累計活產率約55%～74%，但是患者夫婦可能要經歷多次流產，從備孕到活產所需時間很難確定，反覆自然流產造成的宮腔受損等身心危害。

2、胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）：

選擇染色體平衡胚胎移植，避免夫婦自然流產。

2012年美國生殖醫學學會（ASRM）認為PGD改善活產率的證據不足，因為通常PGD每移植周期的活產率僅 31%～35%。

但是，這一統計可能基於傳統的染色體檢測技術，並未計算PGD的累計活產率。

3、供精或供卵：

如果流產夫婦顧慮PGD的代價，權衡過成功活產的幾率，接受第三方父或母的法律和倫理條件，可以申請捐贈精子或卵子的輔助生育技術，妊娠成功率較高。

4、放棄懷孕計劃和領養：

如果流產夫婦拒絕再接受一次妊娠丟失的經歷，在充分遺傳諮詢和心理諮詢以後，可以考慮放棄懷孕計劃，或領養子女。

就臨床每一位患者而言，我們需要考慮患者的既往不良孕產史次數、試孕年限、患者年齡等情況綜合考慮，選擇最合適的生育方式。

對染色體異常類型的生育風險評估

根據我們醫院對數百例一方染色體異常的流產夫婦的生育結局分析，我們發現有以下幾個規律：

1、染色體易位的類型：

同是染色體平衡易位，羅氏易位比相互易位的夫婦，有較好的生育結局，正常生育分別為33.6%和11.7%；再次自然流產率分別為64.5%和87.3%。

2、相互易位是否近端絲粒參與：

近端著絲粒參與平衡易位的類型生育結局不良，與非近端著絲粒參與型比較，正常生育率分別為7.3%和16.7%；再次自然流產率分別為92.7%和81.2%。

3、相互易位是否為染色體末端斷裂：

染色體末端斷裂的平衡易位類型，比較非末端斷裂類型，生育結局不良。

正常生育率分別為3.4%和17.8%；再次自然流產率分別為95.5%和81.4%。

4、男女方染色體平衡易位異常：

似乎女方的生育結局更為不良。

女和男比較，正常生育率分別為15.5%和26.0%；再次自然流產率分別為83.7%和71.2%。

染色體21三體

流產組織是否需要做染色體分析？

根據既往傳統的遺傳諮詢指南，一般只有確診為復發性流產，也就是2～3次流產以後，才會做流產絨毛組織染色體分析。

但是隨著現代基因檢測技術的進步，高通量全基因組和染色體組檢測的方法普及，以及可接受的價格，遺傳諮詢的觀點有一定的改變。

目前，我們還是建議自然流產的夫婦進行流產絨毛組織的染色體分析，有時會根據絨毛組織染色體異常，倒推到父母的染色體問題。

1、自然流產中染色體三體異常占50%以上，大部分為隨機發生，而且下次流產三體再發風險明顯增加。

2、對於多次反覆自然流產的患者，染色體三體可能性降低。

但是，如果再次發生自然流產，仍然建議行流產組織染色體分析以了解此次流產是治療的失敗，還是發生了隨機染色體三體畸變。

3、高分辨的染色體分析技術（如CNVPlex、array CGH、SNP array、NGS）能夠發現染色體小片段異常，有些染色體異常和基因異常需要進一步的輔助分析才能診斷，絨毛染色體組織的DNA材料，為更深層次的遺傳諮詢和遺傳學檢測，以及後續的妊娠準備提供依據。

由於遺傳學因素在自發性流產中占主要比例，所以要重視流產組織的遺傳學診斷；在導致胚胎停育的遺傳學因素中，絕大多數為染色體三體或性染色體異常；希望為自然流產和復發性流產的患者，提供更為專業的遺傳諮詢。