「乾貨」NGS多基因檢測試劑盒獲批上市，大步邁入精準醫療時代！

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7月23日，廣州燃石醫學檢驗所宣布獲得CFDA批准基於高通量測序（NGS）以及伴隨診斷標準審批的多基因突變聯合檢測試劑盒（EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突變聯合檢測試劑盒可逆末端終止測序法)，將用於幫助非小細胞肺癌患者精準選擇靶向藥物治療。

8月13日，CFDA通過創新醫療器械特別審批通道，批准了諾禾致源人EGFR/KRAS/BRAF/PIK3CA/ALK/ROS1基因突變檢測試劑盒（半導體測序法）的III類醫療器械上市。

該產品批准用於檢測非小細胞肺癌（NSCLC）患者腫瘤組織中與靶向治療密切相關的六個基因的突變狀態，篩選適合接受靶向藥物治療的患者。

8月14日，為進一步規範腫瘤相關突變基因檢測產品的註冊申報和技術審評，提高審評效率，統一審評尺度，國家食品藥品監督管理總局和醫療器械技術審評中心發布關於公開徵求《腫瘤相關突變基因檢測試劑（高通量測序法）性能評價通用技術審查指導原則（徵求意見稿）》意見的通知。

CFDA如此快速的審批通過基於高通量測序（NGS)試劑盒產品，毋庸置疑的是對精準醫療領域的重視，投射出對NGS技術所帶來的技術革命的無限期許。

說到下一代測序NGS技術不得不提到人類基因組計劃，要知道第一次人類基因組測序大約耗費了3000萬美元和十年的時間，通過長時間測序技術的發展，下一代測序NGS技術的出現對於人類基金組計劃有著里程碑式的意義。

現在人類基因組測序成本降低至1000美元並且只需一到兩天的時間，測序所需要的時間和成本相較於第一次人類基因組測序相比得到了極大的降低，這一種顛覆性的技術出現使得科研工作者都能以較少的經費，測取數以百萬計的短DNA序列數來進行各方面的研究應用。

可以說下一代測序NGS徹底改變了人類基因組的測序方法，為臨床診斷開啟了新的大門。

在臨床應用領域NGS技術的低成本和高速度，從根本上促進了個性化醫療時代的到來，據估計，下一代測序NGS技術的全球市場在2020年預計會達到87億美元，年複合增長率達到20%。

北美和歐洲雖然占據了最大的市場份額，但是發達市場已趨近飽和，亞洲顯然具著巨大機會。

國內外重點布局精準醫療領域

縱觀近期CFDA批准的上市腫瘤靶向藥物。

6月Opdivo上市和7月Keytreda兩款免疫檢查點PD-1抑制劑的快速獲批上市，創下了中國進口抗腫瘤生物製劑的最快審批記錄，國家對抗癌藥物的審批大開綠燈標誌著我國正快速步入了精準醫療的時代，而伴隨診斷正是精準醫療的基石。

而研究表明，超過55%的攜帶癌症相關基因突變的患者可能被漏檢，採用新型分析方法，擴大癌基因檢測的範圍，勢在必行。

2015年1月20日，美國總統歐巴馬在國情咨文中提出精準醫學計劃，希望醫學可以引領一個醫學新時代，3年過去了美國都做了哪些事？

2016年12月19日

FoundationMedicine的FoundationFocus™ CDxBRCA完成與Clovis的Rubraca® (rucaparib)臨床試驗。

2016年12月19日，Rubraca獲批用於攜帶BRCA致病突變（同時包括胚系和體系突變）卵巢癌患者的三線及以上治療，FoundationFocus™ CDxBRCA也同時拿到PMA（Premarket Approval）批文，成為第一個獲批的NGS伴隨診斷產品。

BRCA1/2基因的突變沒有明顯的熱點突變而且還有多種突變類型，除了常見的SNV、Indel，也包括Large Rearrangement這樣的外顯子水平的結構變異，常規一代測序方法並不能涵蓋以上多種突變類型，而NGS檢測卻可以檢測BRCA基因的全部外顯子，並通過生信算法完成對各種突變類型的分析。

Rubraca與FoundationFocus™ CDxBRCA的這一種Codevelopment也是FDA批准CDx的典型代表，即藥物與診斷同步研發、同步提交、同步獲批。

2016年5月

《自然醫學》雜誌公布了由美國最好的癌症中心發布的全球首個萬人晚期癌症測序成果，這是基於二代測序技術的大數據腫瘤遺傳變異項目，或開啟癌症診療新模式。

2017年6月23日

FDA批准賽默飛Oncomine DX Target Test，突破了原有的「One CDx, One Treatment」升級為「One CDx, Three Treatments」。

Thermo Fisher的Oncomine DX Target Test包含23個基因，其中BRAF、ROS1、EGFR基因分別獲批用於NSCLC患者對Tafinlar+Mekinist® (dabrafenib with trametinib)、XALKORI® (crizotinib)、IRESSA® (gefitinib)藥物治療方案的選擇，多個有明確治療意義的生物標誌物被整合到一個CDx中，用於相應治療藥物的選擇，是FDA批准的第一個可篩查多個標誌物的腫瘤二代基因測序檢測。

2017年6月29日

FDA批准Illumina公司開發Extended RAS Panel對KRAS/NRAS基因明確的56個突變進行IVD檢測，用於Amgen公司Vectibix（panitumumab）在mCRC治療中藥物的選擇。

相比於之前的RAS基因檢測，這一檢測擴展到NRAS基因，並對codon12/13之外的突變位點進行檢測，串聯起從文庫製備、測序以及臨床報告生成的全流程分析，依然發揮了NGS可以檢測更多明確位點的優勢以及Illumina作為上游儀器試劑公司的整合能力。

2017年11月15日

FDA批准了IMPACT研究無疑具有劃時代的意義。

該檢測是對實體瘤患者組織樣本的468個基因全部外顯子和特定內含子進行深度測序、通過生信流程進行突變分析和微衛星不穩定MSI分析，結合MSKCC開發的OncoKB資料庫對檢測數據進行解讀。

我們在回顧看MSKCC的之前發表的文章時不難發現，這一檢測經過大量的驗證（Validation）及質量控制（Quality Control），並在數據解讀中對基因突變按照臨床意義及證據等級進行劃分，保證測序過程及數據解讀的準確可信。

除了已知的臨床意義明確的基因意外，這一IVD產品包括大量相對未有明確臨床意義，但可以增加我們對患者腫瘤認識的基因及其突變，這無疑是FDA在NGS監管領域的又一大突破，具有劃時代的意義。

2017年11月30日

FDA批准了FoundationMedicine的旗艦產品FoundationOne CDx，也就是之前FoundationFocus™ CDxBRCA的母體檢測，用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結直腸癌、以及卵巢癌的臨床診療。

該檢測分析實體瘤患者FFPE樣本的324個基因多種突變及特定融合，並進一步分析兩個基因組學特徵——MSI和TMB，檢測結果可用於指導15種靶向藥物的臨床使用。

這一檢測是通過FDA最新頒布的Breakthrough Device法案獲得上市許可的第一個IVD產品。

以上兩個大型panel的獲批也標誌著「One IVD, more Treatments」時代已經到來。

同期還批准了美國醫療保險和醫療救助服務中心CMS的保險覆蓋，監管和醫保部門推動腫瘤免疫治療基因檢測市場化進程的決心可見一斑。

16、17年FDA以前所未有的速度批准了多個基因檢測技術用於臨床，近期，CFDA連續1個月內接連通過燃石、諾禾致源的癌症多基因檢測試劑盒產品，都意味著基於NGS的伴隨診斷方案獲得了國家、醫學臨床層面對腫瘤多基因panel檢測在臨床上實用性的認可。

近些年來，儘管基因檢測的話題一直非常火熱，但實際落地，進入臨床的產品卻很有限，僅限於無創產前診斷、試管嬰兒等生殖健康領域。

NGS的伴隨診斷方案的獲批，意味著基因檢測行業有了一個新的產業增長點。

基於NGS的伴隨診斷代表著分子診斷從單突變、單基因的診斷向多基因、同時檢測多個位點多個基因的大panel、大數據將成為一種新趨勢。

大panel的高覆蓋精準檢測和診斷，能夠找出具有臨床意義的致病突變，可以指導癌症靶向治療、免疫治療以及癌症預後評估，從而實現真正的個體化精準治療。

同時龐大的數據可以支持大規模的回顧性研究，找出確定新的腫瘤生物標記物和對靶向治療敏感的基因突變，對腫瘤基因的大規模測序也為科研和新藥開發及臨床試驗奠定了基礎，可以對用藥敏感性、耐藥性、病人篩選等提供重要依據。

最後，我們有理由相信隨著醫療的進步以及測序成本逐漸降低，腫瘤患者會得到更好的治療，甚至痊癒。