深度剖析：腫瘤精準治療，究竟路在何方？

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作者：子非魚

腫瘤作為機體的掠奪者，素來秉持著「你的就是我的，我的還是我的」的原則，可以說是把「搶」這一字的精髓發揮的淋漓盡致，搶營養、搶能源、搶地盤，總之，來勢洶洶地在機體各處占地為王，無形中收割人類的生命，使得人們談癌色變。

然而，有壓迫就有反抗，人類自然不肯坐以待斃，總是要放手一搏。

外科切除、全身化療、放療等手段確實在一定程度上給腫瘤患者帶來福音，但是這種單一的「破壞性」療法存在著諸多弊端，患者的生命及生活質量無法得到真正的保障。

而為了還給腫瘤患者一個生命奇蹟，在無數次與腫瘤鬥智鬥勇的過程，累積多數經驗的科研者們也慢慢朝著腫瘤精準醫學的大方向大步前進著。

現如今腫瘤治療正逐漸從對「症」治療向對「基因」治療轉變，以前的經驗性用藥、千篇一律的用藥模式正在逐步被打破，取而代之的是個性化用藥。

是的，腫瘤精準醫療已然走進了人們的視野。

精準醫療：讓癌症不再是絕症！

自從2015年由美國總統歐巴馬對精準醫療概念大力推廣後，便聚焦了全球的目光。

精準醫療衍生自個性化醫療，是指以個人基因組信息為基礎，結合蛋白質組學、基因組學等信息，針對患者分子生物病理學特徵，來為其制定個體化診斷和治療策略。

而腫瘤因其在分子遺傳上具有很大的異質性，使得不同腫瘤個體對藥物的敏感性和耐藥性是不同的，有時即使是相同病理類型的癌症患者，對抗癌藥物的反應也都是不同的。

為了避免患者遭受不必要的和（或）損害性大（副作用）的治療，腫瘤精準治療的概念應運而生。

近日，Cell一篇綜述《Precision Oncology: The Road Ahead》也指出腫瘤精準治療旨在解決腫瘤間及內部的異質性，並通過多種類型的數據將患者分類為最可能對治療手段產生反應的組別。

而腫瘤精準治療的基石就是依據個體間分子遺傳學上的差異，尋找到與其相關的生物標誌物，如DNA、RNA、蛋白質、代謝物或微生物等，並以此作為確定藥物治療的靶點和干擾相關通路的基礎。

因此，眾多研究者均致力於挖掘出與腫瘤發生髮展過程中的易感癌基因、突變的抑癌基因以及其他相關腫瘤易感因素。

目前，通過人類癌症基因組和轉錄組的大規模測序已確定了超過500個癌相關基因。

腫瘤精準醫療用藥篩選方案

精準醫療需要精準的診斷工具和相應的標準，例如遺傳測試、鑑定與疾病相關的藥物靶點，影像分析和選擇合適的患者做臨床試驗。

而從方法學上來講，可分為直接和間接兩大類。

前者大多通過將患者腫瘤細胞或組織通過3D類器官培養（3D organoid culture）或病人源性異種移植（patient-derived xenograft，PDX）模型來進行抗癌藥物的直接篩選從而選擇最佳治療方案。

目前已經建立了來自胰腺癌，結腸癌，胃癌，攝護腺癌和腦腫瘤的3D類器官模型，能體現出腫瘤細胞基因突變拷貝數以及相關疾病進展的其它生理相關方面的特點，也可作為臨床上一定時間範圍內高通量篩選的系統模型。

而PDX模型則能體現出早期腫瘤細胞的異質性，且由該模型所驗證的藥物活性與患者的臨床預後結果是有著顯著的相關性。

然而由於並非所有人類腫瘤樣本均能接種至小鼠體內，因而該模型對侵襲性低的腫瘤細胞並不適用。

間接方法是指由基因（生物標記）檢測及診斷並通過統計/數學信息模型選擇治療方案，生物大數據和知識背景就是此方法的奠基。

其中，癌症基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）項目創製33種不同癌症基因和分子變化的綜合全景圖，以對癌症生物學、發病分子機理和治療獲得更好地了解；

而國際癌症基因組聯盟（international cancer genome consortium，ICGC）計劃，則繪製較為完整的人類癌症基因圖譜，包括50種不同類型的癌症，每種癌症500個標本，總共25000個癌症患者的基因圖譜。

而這兩個癌症基因組研究計劃均為癌症的個體性預防與治療帶來準確且強大的指導。

此外，近年來循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTCs）和游移DNA（cell-free DNA）的發現和應用也為腫瘤無創診斷、精準治療和實時療效監控等方面提供了更便捷的途逕。

癌症組學類技術

這主要包括一些基因組學、蛋白組學、代謝組學、轉錄組學、RNA組學、脂類組學、免疫組學和糖組學（glycomics）等。

其中，基因組學或基因突變及其檢測方法研究已成為生物學研究和臨床精準醫療的熱點和基礎。

Foundation Medicine報導，在63220個腫瘤的靶向測序研究中，超過75％患者至少有十分之一的促癌症基因發生了突變，且超過25％患者在這些基因中呈現出已知的突變基因。

另外，很多癌症相關基因的突變、擴增、缺失和甲基化等信息均可藉由生物晶片技術以及二代測序技術（NGS）來進行檢測，並可作為靶向藥物的生物標誌物。

而臨床上則多利用籃子試驗（Basket trials）檢測用特定突變（S）作為生物標誌物來測試單個（或幾種）藥物在各種癌症類型以及亞型中的作用，而通過傘試驗（Unbrella trails）來測試特定藥物對同一癌症類型不同突變的影響。

目前，已有多數研究表明，當生物標誌物有良好的靶向性時，基因組導向的腫瘤治療確能改善患者的預後，而聯合靶向多個特異性突變基因的效果是優於單試劑使用，因為晚期腫瘤患者基因組多會出現多種變異。

然而，腫瘤的精準治療也不僅僅只是DNA測序，為了增強基因組信息，通常也會結合轉錄組學分析。

其中，RNA測序（RNA-seq）技術可映射整個轉錄組或選擇基因表達網絡，它不僅可檢測出剪接變體，還可檢測已被鑑定為各種罕見和常見腫瘤中促癌因子或已知基因融合物。

另外，轉錄組學還可提供關於蛋白質表達狀態的間接信息，某些突變候選基因的表達水平對確定該基因對腫瘤表型的重要性和貢獻方面是很有價值的。

除此之外，還能提供在不存在突變基因的情況致癌活性的信息，具有組織和細胞特異性。

儘管RNA-seq在臨床中的實際應用存在一定的挑戰性，但現階段已實現了將RNA-seq應用於臨床相關標本（包括福馬林固定，石蠟包埋組織），並為以後移植到常規臨床實踐中奠定了基礎。

因此，將轉錄組學信息與基因組數據結合後，可對腫瘤活檢特徵進行多維度的洞察。

腫瘤耐藥性精準治療

然而令人遺憾的是，這些靶向藥物總是避免不了一個陰影——耐藥性的產生。

通常情況下，這些服用靶向基因藥物的癌症患者會在一年左右產生耐藥性。

而這些抗性產生許是因為在進行靶向治療之前耐藥性的腫瘤細胞就已經存在，又或是因為基因組不穩定而導致重新生成了耐藥性癌細胞。

因而為了克服腫瘤耐藥性的產生，針對腫瘤細胞內原始突變基因和新型突變基因的第二代、第三代甚至第四代抑制劑也逐漸被研發出來。

而一些增強抗腫瘤免疫反應或抑制新血管生成的藥物也可以用於調節患者對抗癌藥物的反應性。

還可通過干擾腫瘤進化程序來阻遏腫瘤耐藥，比如通過增加基因組的不穩定性來達到腫瘤細胞致死的效果。

可即便是該方法，仍會伴隨著耐藥性的產生。

因而目前研究者越來越有興趣應用間歇性治療劑量或者調整藥物劑量以限制某種藥物施加的進化壓力。

這種適應性治療可以維持藥物敏感人群，其目的在於穩定腫瘤大小，而不是消除腫瘤。

另外，ctDNA的表征也可使人們仔細評估這些不同的用藥方法，以抑制在臨床環境中腫瘤細胞針對靶向藥物所產生的基因抗性。

參考文獻：

1.Precision Oncology: The Road Ahead

（doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.molmed.2017.08.003 ）

2.腫瘤的精準醫療：概念、技術和展望（doi:10.3981/j.issn.1000-7857.2015.15.001）

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