美麗人生從基因健康開始：BRCA與防癌篩查

2013年，由於擔心將來會患上乳腺癌和卵巢癌，著名影星安吉麗娜·朱莉切除了自己的雙乳。

醫生判斷她得乳腺癌的機率87%，得卵巢癌的機率是50%。

不造朱莉是被嚇住了還是別的啥原因，她做了這樣的選擇，當時引起了很多人的討論。

她在《紐約時報》發文透露：「我告訴自己要冷靜、堅強。

我沒法設想我見不到小孩成長、看不到我未來的孫子。

」據了解，朱莉的媽媽和小姨都是由於罹患乳腺癌，在50多歲的時候去世，這是明顯的腫瘤遺傳家族；另外，她還攜帶有BRCA1基因突變。

BRCA這個基因來頭也不小，一旦它出問題了，患乳腺癌和卵巢癌的機率都很高。

今天，在這個特殊的節日，就給大家科普一下BRCA基因的那些事。

• BRCA基因是幹什麼的？

BRCA基因包括倆兄弟：BRCA1和BRCA2。

這倆基因對我們每個人都非常非常的重要，他們執行一項神聖而光榮的任務——修復DNA損傷。

這倆基因分別位於人的17號和13號染色體上：

大家都知道細胞是可以分裂的，每個人的都是從一個受精卵發育而來的唄，一個變倆，倆變四個……其實，在這個過程中，我們細胞裡面的DNA是有一定機率出錯的，即使它是大自然最傑出的藝術品。

出錯沒事，可以修正就行了。

我們的細胞也有一套專門的質控+修正系統：一大堆我們耳熟能詳的名字都是這套系統的成員，比如大名鼎鼎的P53，它幾乎在50%的腫瘤患者中都有突變，但是針對P53的靶向藥確進展緩慢；還有前段時間我們科普的POLE基因，具有POLE基因突變的患者使用PD-1抗體治療更容易獲益； BRCA兄弟也屬於這套系統。

這些蛋白互相協作，可以及時的發現並修正DNA複製過程中的錯誤，保證我們的遺傳物質的穩定，就像工廠的質檢員+修理工，不合格的產品是不能出廠的。

可是，一旦他們出了問題，DNA就容易積累突變了。

所以，也就不難理解，如果這些基因出了問題，就可能逐漸累積各種DNA的錯誤，時間長了，腫瘤就可能產生。

• BRCA基因突變有啥危害？

直接用數據來拿說話。

通常女性在各個年齡段患乳腺癌的風險有12%，而具有BRCA 1突變的女性患乳腺癌的風險高達55%-65%，具有BRCA2突變的女性患乳腺癌的風險為45%。

卵巢癌方面發病率通常只有1.3%，BRCA 1突變將風險提高到39%，BRCA2將風險提高到11%-17%。

另外，具有BRCA1/2突變的也會不同程度提高范科尼貧血、急性髓細胞樣白血病、兒童癌症、乳腺癌、攝護腺癌、胰腺癌、輸卵管癌和腹膜癌的患病率。

這些家庭更應該積極進行BRCA的基因檢測！

如果家族病史中有如下情況，那麼具有BRCA1/2突變的可能性很大：

• 50歲前診斷出乳腺癌

• 雙側乳腺都患癌

• 同時患有乳腺癌和卵巢癌，或兩種癌症都出現於家族中

• 多髮乳腺癌

• 同一家族成員患有兩種以上BRCA1/2突變相關癌症

• 男性乳腺癌

• 猶太裔

• 中國人群中的BRCA基因突變

BRCA基因有幾千個胺基酸，任何一個都可能發生突變，但並不是每一個突變都是有害的。

通過對國內有乳腺癌的患者進行基因檢測發現，以下突變的很可能屬於有害突變：3478 del 5，5589 del 8，以及1100 del AT。

另外來自香港人群的研究結果同時發現了另外一個未在大陸人群中發現的BRCA1頻發位點981 del AT 。

del代表deletion，即有基因序列被刪除；ins代表insertion即有多餘的基因序列被插入；IVS指不編碼蛋白質的區域。

來自中國北方的研究（取材於北京大學腫瘤醫院）在68例家族性乳腺癌以及71例非遺傳性卻在35歲前發生的乳腺癌中發現了6個BRCA1突變。

其中4個為新發現的突變，分別是5587-1 del 8，3887 del AG，IVS21 + 1delG，以及2129 ins TG。

而另外2個則為常見的BRCA1突變3478del5以及5482G>T（5482位置鳥嘌呤G變為胸腺嘧啶T）。

來自中國東部的研究（取材於浙江腫瘤醫院）在62例家族性乳腺癌中發現了4個BRCA1突變。

其中2個為新發現的突變，分別是3414delC以及5280 C>T。

其餘2個為常見突變5273G>A及5589del8。

而早在2008年在中國南方及北方主要城市進行過的一項研究（取材於復旦腫瘤醫院，遼寧腫瘤醫院及研究所，青島醫學院附屬醫院以及中山大學第二附屬醫院）確認了兩個常見的BRCA1突變1100delAT以及5589del8在北方及南方病人群體中均有出現。

• 如何檢測BRCA基因突變？

2015年，FDA批准了BRCA基因測試劑盒BRACAnalysis CDx，用於檢測卵巢癌患者血樣中BRCA基因突變。

2016年12月19日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產品，成為市場上第一個基於二代測序的伴隨診斷試劑盒。

FoundationFocus CDxBRCA是基於福馬林固定石蠟包埋（FFPE）的卵巢腫瘤組織，採用NGS（新一代高通量測序檢測）技術檢測BRCA1和BRCA2突變的伴隨診斷試劑盒。

不過，目前這些國外的檢測試劑盒在國內並不容易實現，國內不同的檢測公司也有自己的BRCA檢測產品。

• 發現BRCA基因突變該咋辦？

如果確認了BRCA1/2突變也不用驚慌，正所謂知己知彼百戰不殆，知道了具有這兩種突變特點就可以針對性的進行防禦。

首先就是多檢查，防患於未然，要知道早期惡性腫瘤治癒率是極高的，早發現早治療其實是對付癌症的最強力的武器。

所以確認具有BRCA1/2突變女性可以在25-35歲左右開始臨床乳腺檢查，並隨年齡增長逐漸增加檢查的頻率，也有專家組推薦每年拍一次乳房X光片。

最近也有研究表明核磁共振（MRI）或許比X光片更利於發現乳腺癌風險，不過乳房X光片可以發現一些MRI無法辨別的乳腺癌，因此MRI或許少了一些針對性。

而卵巢癌目前沒有什麼有效的透視掃描手段，因此一些研究組推薦陰道超聲，血液CA-125抗原檢測和臨床檢查用來檢測卵巢癌的風險。

不過這些手段好像都不能發現早期的卵巢癌，對於減少卵巢癌死亡風險也沒有明顯幫助。

其次可以考慮像安吉麗娜·朱莉一樣進行預防性手術。

研究表明進行卵巢附帶輸卵管切除手術可以將卵巢癌的死亡風險減少80%，而進行乳腺切除手術可以將乳腺癌死亡風險減少56%。

當然，土豆覺得安吉麗娜·朱莉進行手術的時候也快50歲了，風險與日俱增，做出這種選擇也情有可原，年輕女性還是慎重。

最後是化學預防，包括使用藥物、維生素或者其他手段減少癌症風險或推遲癌症復發。

一些研究他莫昔芬有助於減少具有BRCA1或BRCA2突變患乳腺癌的風險，口服避孕藥則被認為可以減少50%患卵巢癌的風險。

• BRCA基因突變患者怎麼治？

BRCA1/2突變對於乳腺癌和卵巢癌的診斷和治療也有重要的意義。

具有BRCA1/2突變更容易導致兩側乳房都患癌，且具有BRCA1突變的乳腺癌更有可能是三陰乳腺癌。

而治療方面，因為BRCA1/2被認為和DNA修復有關，所以一些研究者覺得具有這些突變的腫瘤細胞可能對傷害DNA的治療方法更敏感。

很多臨床數據也證明了，攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌病人的無進展中位生存期明顯長於無突變的病人，並且對化療更加敏感。

另外，不得不提的是，BRCA突變的患者有很好的藥物——Olaparib和 Niraparib。

FDA已經批准Olaparib用於BRCA突變的晚期卵巢癌患者，效果不錯。

臨床研究表明：具有BRCA突變的晚期卵巢癌患者使用Niraparib的「中位無進展生存時間」是21個月，而對照組（使用化療）的病人，只有5.5個月，足足提高了四倍。

雖然還沒有獲批，但是Niraparib應該已經在路上了。

最後的一句是重中之重：毫無疑問，以上提到的預防和治療方法都應嚴格在醫生的指導下進行！

參考文獻：

[1]https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-fact-sheet

[2]Finch AP, Lubinski J, Møller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation.

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[5]Li, WF., Hu, Z., Rao, NY. et al. (2008),The prevalenceof BRCA1 and BRCA2 germline mutations in high-risk breast cancer patients of Chinese Han nationality: two recurrent mutations were identified. Breast Cancer Res Treat, 110: 99.