再談對系統性紅斑狼瘡認識的演變史

丁香診所：聶順利

最早描述了紅斑狼瘡的醫生可能是希波克拉底（Hippocrates，前460年——前370年）。

他描述了一種皮疹為herpes esthiomenos（可翻譯為痛苦的皮炎）。

從描述來看，疑似為紅斑狼瘡皮疹。

公元855年，法國籍基督教巡迴大主教Hebernus第一次用lupus描述了一種皮膚病：一位主教罹患了一種貌似被狼咬過的皮膚病。

Rogerius Frugardi 在公元1230年再次用lupus來描述一種潰瘍、瘡改變的皮疹。

不過在15世紀時，醫生認為狼瘡是一種供血過多疾病，流行用放血療法來治療該病。

較為出名的Swiss German，他用lupus來定義一種皮膚病，其皮膚表現「猶如餓狼啃食過一般」。

1502 年，德國醫生Johann Trollat von Vochenberg 出版的德語書籍《Margerita Medicine》也曾描述了紅斑狼瘡，儘管沒有用lupus這一詞彙（lupus為拉丁語 「狼」），但仍將皮膚表現描述為「被狼啃咬」過。

Robert Willan 在1790年撰寫了《Manual of Skin Diseases》（《皮膚病手冊》），他定義面部和鼻子皮膚上的破壞性、潰瘍為lupus。

19世紀裡，法國皮膚病專家Laurent Theodore Biett將紅斑狼瘡分為累及皮膚表面、皮膚深層以及皮膚增大。

同時，他又erythema centrifugum來描述了可能在今天為急性紅斑狼瘡皮疹。

法國皮膚病專家Laurent Theodore Biett的學生Pierre Louis Cazenave在1833年用lupus erythematosus來描述紅斑狼瘡。

他對紅斑狼瘡皮疹的自然演變描述的詳細而精確。

皮膚紅斑狼瘡

Ferdinand von Hebra則第一個描述了典型的蝴蝶樣紅斑（butterfly rash）。

而Hebra的女婿Moritz Kaposi在1872年第一個指出lupus erythematosus是一種系統疾病；它不僅僅有皮膚表現，還會導致淋巴結腫大、發熱、關節炎。

他還用discoid lupus（盤狀紅斑）來描述一種狼瘡皮疹表現形式。

在1895到1904年間，William Osler 診斷了29例有紅斑和血液損傷的病人。

他還命名了systemic lupus erythematosus（SLE, 系統性紅斑狼瘡）。

他指出，該病不僅僅是皮膚紅斑、關節炎、淋巴結腫大等，它還可以導致腎臟病變、肺和心臟受損。

在當時紅斑狼瘡的發病機理一直是不清晰的。

遲到Mayo 診所的Malcolm Hargraves和他的同事Robert Morton在25個紅斑狼瘡患者的骨髓里發現一種細胞，他們命名為狼瘡細胞（lupus erythematosus (LE) cells）。

當時他們認為該細胞可以特異性的指向紅斑狼瘡。

此後大家發現LE細胞的出現是因為存在一種血漿因子，它是一種自身抗體導致了細胞凋亡，其細胞核最終被多形中性粒細胞吞噬，從而形成了所謂的「狼瘡細胞」。

此後，隨著對此深入的研究，1957的Holman和Kunkel第一次用間接螢光免疫新技術而更敏感的檢測到針對細胞核的自身抗體，即著名的「抗核抗體」。

在當時，檢測方法是將齧齒動物肝細胞切片作為底物。

這些細胞被固定在玻片上，先用溶劑滲透，然後覆蓋上已經稀釋了的患者血清做孵育。

初步孵育後清洗玻片，去除未黏附到玻片底物的患者血清成分。

再用結合了螢光素的抗人免疫球蛋白抗體滴定到玻片上，用它們來孵育細胞。

這些人類抗體與已在切片上的細胞底物上的抗原發生「抗體--抗原」反應。

從而那些結合了螢光的抗體遺留在玻片上。

我們用紫外光顯微鏡觀察載玻片。

如果顯示螢光陽性，則認為存在抗核抗體。

抗核抗體

由於發現抗核抗體，被診斷為SLE的病人數量顯著增加。

糖皮質激素、環磷醯胺也先後引入到紅斑狼瘡病人的治療中來。

當時的醫學臨床專家急需要明確一個標準，即用來調查紅斑狼瘡病人數量時，明確什麼樣的病人才算是狼瘡？同時也面臨一個問題，在做臨床藥物有效性驗證時，應該讓什麼樣的人被列入「紅斑狼瘡病人」這個被試驗對象呢？於是在1971年，大家達成了一個相對共識。

狼瘡細胞陽性仍是重要參考

隨著抗核抗體檢驗成熟化，大家更加認可抗核抗體檢驗的價值。

於是把1971年標準在1982年被重新修改。

抗核抗體檢驗方法正式引入分類標準

兩相對照，我們發現去掉了脫髮和 Raynaud（雷諾）現象。

同時明確定義了什麼叫關節炎，並引入了抗體檢測的新進展。

此後還有1997年SLE分類標準、以及2012年系統性紅斑狼瘡國際臨床協作組(systemic lupus interna-tional collaborating clinics,SLICC)的分類標準。

2012年SLE分類標準。

行文到此，我們必須回答一個問題：系統性紅斑狼瘡到底是一個什麼樣的疾病。

在今天，醫學界認為系統性紅斑狼瘡是一個致病性自身抗體為主要特徵的自身免疫紊亂性疾病。

先天性免疫紊亂、適應性免疫異常都參與了SLE發病。

目前的分類標準都是為了協助醫生們更好的診斷SLE病人。

但是，臨床實踐時仍發現很多「自身免疫紊亂並導致臟器損傷」的病患未能早期診斷。

這種延誤診斷導致了臟器不可逆損傷、疾病難以徹底控制而撤掉激素等藥物。

為了更早期診斷，為了更好改善SLE病人的長期預後，今年6月份在西班牙馬德里舉行的歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）年會上，Martin Aringer教授報導了系統性紅斑狼瘡（SLE）診斷的新分類標準，該分類標準由EULAR和美國風濕病學會（ACR）共同推出。

2017EULAR/ACR SLE分類標準

入圍標準	ANA陽性史（Hep2免疫螢光法≥1：80）
臨床領域及標準	定義	權重
全身狀況： 發熱	無其他原因可解釋的發熱＞38.3℃	2
皮膚病變：
口腔潰瘍	不需要一定是醫生觀察到的	2
非疤痕性脫髮	不需要一定是醫生觀察到的	2
亞急性皮膚狼瘡	環形或丘疹鱗屑性的皮疹（常分布在曝光部位）。	4
急性皮膚狼瘡	頰部紅斑或斑丘疹，有或無光過敏。	6
關節病變： ≥2個關節滑膜炎或≥2個關節壓痛+≥30分鐘的晨僵	以關節腫脹和壓痛為特徵。 如X線存在骨侵蝕或CCP抗體滴度超過3倍，則不計該項。	6
神經系統病變：
譫妄	意識改變或喚醒水平下降，和症狀發展時間數小時至2天內，和一天內症狀起伏波動，和認知力急性或亞急性改變，或習慣、情緒改變	2
精神症狀	無洞察力的妄想或幻覺，但沒有精神錯亂	3
癲癇	癲癇大發作或部分/病灶性發作	5
漿膜炎：
胸腔積液或心包積液	需影像學證據支持，如超聲、X光、CT、MRI	5
急性心包炎	≥以下兩項：①心包胸痛（銳痛，吸氣時加重，前傾位減輕），②心包摩擦音，③心電圖廣泛ST段抬高或PR段偏移，④影像學新發或加重的心包積液	6
血液系統損害：
白細胞減少	（＜4*10^9/L）	3
血小板減少	（＜100*10^9/L）	4
免疫性溶血	①存在溶血證據，網織紅細胞升高，血紅蛋白下降，間接膽紅素升高，LDH升高，以及②Coomb’s試驗陽性	4
腎臟病變：
蛋白尿＞0.5g/24h	收集的24小時尿液蛋白定量＞0.5g或尿蛋白肌酐比值提示24小時尿蛋白＞0.5g	4
腎穿病理符合狼瘡腎炎	II或V型狼瘡腎炎	8
	III或IV型狼瘡腎炎	10
免疫學領域及標準
抗磷脂抗體方面：	抗心磷脂抗體IgG＞40GPL單位或抗β2GP1IgG＞40單位或狼瘡抗凝物陽性	2
補體方面：
低C3或低C4		3
低C3和低C4		4
高度特異抗體方面：	dsDNA陽性或Sm抗體陽性	6

• 對於每條標準，均需要排除感染、惡性腫瘤、藥物等原因；

• 既往符合某標準可以計分；

• 標準不必同時發生；

• 至少符合一條臨床標準；

• 在每個方面，只取最高權重標準得分計入總分。
  
  

• 總分≥10分可以分類診斷SLE。
  
  

大家可以發現，新的分類標準符合這樣的診斷思路：

1，必須確鑿的抗核抗體陽性--------是診斷的先決條件。

這裡必須是簡介免疫螢光方法檢測，而且採用的是人喉表皮樣癌細胞系(human epidermoid carcinoma cell line, HEp-2)細胞作為底物。

這裡不清楚是否採用傳統的HEp-2，還是改良的HEp-2細胞底物(「HEp-2000」)

改良的HEp-2細胞底物(「HEp-2000」)利用編碼Ro-60的cDNA轉染技術，從而讓HEp-2000更敏感的測出抗Ro60抗體而減少可能的誤診。

不過考慮到該底物檢測技術已經被廣泛推廣，可以不用擔心僅有抗Ro60抗體陽性病人的漏診。

2，必須明確的臟器損傷證據。

如果對所有人行抗核抗體檢查，我們可以發現很多抗核抗體陽性的人。

但他們都沒有任何症狀、臟器損傷。

雖然其中少部分人或許4-5年甚至更長時間後轉變為紅斑狼瘡病人。

但在當下，沒有損傷即沒有疾病。

3，不需要同時符合！需要醫生回顧整個病程來串聯「症狀」和「化驗」。

系統性紅斑狼瘡是一個反覆、發展的慢性疾病。

切忌用一時所見來下診斷。

應根據疾病的發生、發展和演變的整個病程來下診斷。

4，必須排除感染、藥物、腫瘤等因素的干擾。

說到底，任何診斷都要經歷一個不斷鑑別診斷的過程。

醫學在不斷進步，當我們對紅斑狼瘡理解更深刻時，很可能會將今天的疾病分類標準再次更改。