在走向系統性紅斑狼瘡的前夜……

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一個經典的自身免疫炎症性疾病。

在《從2017年系統性紅斑狼瘡新標準說起：從過去到今天》討論過系統性紅斑狼瘡的分類標準。

但仍存在很多困擾我們的問題：那些達不到分類標準的疑似者該如何診療？

一，那些抗核抗體陽性的健康者

抗核抗體陽性是SLE的標記。

SLE病人都會有抗核抗體陽性。

然而，出乎一般預料，相當部分健康人也有抗核抗體陽性。

以國際認可標準的Hep-2為底物，採用間接免疫螢光法測試，普通健康者的抗核抗體陽性率頗高。

如血清稀釋40倍，則約30%的陽性率；如血清稀釋160倍，則5%的陽性率。

但眾所周知，哪怕SLE患病率偏高的中國人也只有0.07%。

也就是絕大部分抗核抗體陽性者並非狼瘡病人。

因此，如用抗核抗體做普遍性體檢，我們將收穫一大批抗核抗體陽性者-----他們絕大多數並非狼瘡病人。

這樣的檢驗只能增加公眾的恐慌。

我們應該只對臨床症狀、體徵等疑似狼瘡的人做抗核抗體檢驗。

如抗核抗體陰性，可很大機率的排除SLE；如抗核抗體陽性，則需進一步分析SLE的可能性。

二，從抗核抗體陽性到SLE

我們知道SLE都會有抗核抗體陽性，但抗核抗體陽性者卻未必會是SLE。

對無症狀健康的抗核抗體陽性者來說，他們跟普通人有什麼區別？他們什麼時候會轉變為SLE？這是每個風濕科醫生必須直面的問題。

但這問題並不好回答。

對照性研究證實，這些「健康的抗核抗體陽性者」有更多的單核細胞、記憶B細胞；同時他們也有更多的促炎症因子，例如IFN-γ、TNF-α、IL-17、粒細胞集落刺激因子。

然而對比SLE病人，這些炎症因子水平在「健康的抗核抗體陽性者」身上又偏低。

有些炎症因子僅僅在SLE病人血清里上升，比如IFN-α、IFN-β、IL-12p40、幹細胞因子(stem cell factor，SCF)。

儘管我們注意到這種炎症因子的差異，但並不清楚它們是否具有決定性影響。

對美國國防部血清庫研究證實，從抗核抗體陽性到SLE發病的中位時間約4年。

但抗核抗體陽性者仍只有少數轉變為SLE。

是什麼因素導致了這種轉變？是遺傳基因，環境因素（例如紫外線暴露、病毒感染）還是純屬壞運氣？

三，有症狀且抗核抗體陽性的疑似者

如果不止是抗核抗體陽性呢？我們把有慢性關節痛、莫名疲勞、雷諾現象等症狀者列為疑似者。

一般醫生會把疑似患者套分類標準。

但SLE的分類標準很多。

自1971年美國風濕病學會誕生第一版SLE分類標準以來，歷經了1982年、1997年、2012年、乃至最新的2017年多個版本。

每個版本的分類標準都存在一個問題：有些疑似者不符合SLE的分類標準；但他們也不能用其他疾病來解釋。

這時我們該診斷什麼呢？有叫潛伏狼瘡（latent lupus）、不完全紅斑狼瘡（incomplete lupus erythematosus）、少見性初發狼瘡（less commonly incipient lupus）、狼瘡傾向（probable lupus）、以及更寬泛的未分化結締組織病（undifferentiated connective tissue disease）。

他們有多少人會走向SLE呢？

在丹麥曾經展開了一個跨度為8年的研究。

最終發現原先「不完全者」約有32%轉變為「完全者」，共轉變數是7人。

除該研究外，多個臨床研究都發現一定比率的轉換率。

這些研究里，「不完全者」的主要臨床表現是：皮疹、關節炎、雷諾現象、血細胞減少；同時他們都是抗核抗體陽性。

儘管有隨時間推移而轉變人數增加傾向，但主要發生在最初的4年。

雖然相當部分會走向SLE，但多數不會。

他們中有部分會走向其他風濕性疾病。

比如系統性硬化症、類風濕關節炎、混合性結締組織病等。

更多的病人始終處於這種未分化狀態。

還必須提醒的是：不少研究都較為久遠，參考的標準甚至有1971年ACR標準。

因此不排除部分「不完全者」如採用最新標準則可以歸入SLE範疇。

四，不管診斷，如因不符合SLE分類標準而不予以干預治療，那後果會怎樣呢？

2007年發表的一項利用美國國防部血清庫的SLE轉變研究。

找出了最初是健康者，但後來轉變為SLE的130個人。

考察符合「分類標準里一個臨床症狀」到最終「完全符合分類標準」的時間----即從「不完全者」到「完全者」的時間。

如用羥氯喹治療的中位時間是1.08年；而不治療者為0.29年。

採用非甾體消炎藥治療者則跟不治療沒有區別。

而羥氯喹治療不僅僅是延緩進展時限，也能降低疾病活動性、嚴重性。

能否完全阻滯疾病進展呢？這需要權衡治療副反應與收益。

畢竟，這些疑似者哪怕不治療也只是少部分會進展為SLE。

最後總結：

對於有疑似狼瘡症狀者，行抗核抗體檢驗是合理的。

如抗核抗體陰性則大機率上排除SLE。

如抗核抗體陽性，哪怕不符合分類標準也可以用羥氯喹干預處理。

但，前提仍是做好鑑別診斷，從而避免誤診和過度診斷。

參考資料：

1，《Rheumatology》（第7版）

2，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第10版）

3，《Systemic Lupus Erythematosus：Basic, Applied and Clinical Aspects》（第1版）

4， James JA, Kim-Howard XR, Bruner BF, Jonsson MK, McClain MT, Arbuckle MR, et al. 《Hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus》. Lupus 2007; 16(6):401–9.