乳腺癌患者保留生育能力，治療決策如何定？

作者：JADE SNOW

來源：醫學界腫瘤頻道

隨著社會的發展，越來越多的女性推遲首次妊娠年齡，而目前全球大約有7％的乳腺癌發生在 ≤ 40歲的女性身上，因而乳腺癌後妊娠和生育能力保留的問題越來越頻繁的被提及。

小於40歲的乳腺癌患者診療後生育率不足10％，其低下的原因如下：

① 妊娠對乳腺癌患者生存影響的不確定性：妊娠會大幅度升高體內雌激素水平，可能會刺激雌激素敏感型癌細胞增殖，加之分化差、分期晚的青年乳腺癌患者的高復發率和高死亡率，成為不鼓勵乳腺癌後妊娠的首要原因。

但值得注意的是，有一項回顧性分析發現乳腺癌後妊娠組5年生存率為75％，而對照組僅50％。

最新的一項Meta分析（妊娠1244例，對照18145例）提示，乳腺癌後妊娠可以減少41％的死亡風險。

② 誘導卵巢功能衰竭的輔助化療的廣泛應用；

③ 當前育齡期患者生育能力保留規範化指南的缺乏。

圖1：隨著時間的進展，乳腺癌治療後有妊娠要求的人數比例逐年上升

筆者結合國內外文獻報導，簡要介紹目前乳腺癌患者保留生育能力的相關治療策略：

一、化療方案如何選？

閉經是卵巢功能衰竭最常見的臨床症狀。

如果化療僅造成成熟卵泡受損，則出現可逆性閉經；如果原始卵泡全部受損，則出現永久性閉經，進而卵巢早衰，無法妊娠。

化療藥物中烷化劑（如環磷醯胺）為細胞周期非特異性藥物，可損傷成熟及原始卵泡，故卵巢毒性最明確，對有妊娠要求的患者需避免使用或少量使用烷化劑。

有臨床實驗證明：「紫杉醇+卡鉑」方案療效等同於「蒽環類+環磷醯胺+紫杉醇」，另有臨床實驗證明：「3個療程FEC（環磷醯胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶）後序貫3個療程多西他賽」療效等同於6個療程FEC方案，且因其減小環磷醯胺的用量，顯著降低了對卵巢組織的損傷。

而對於HER-2陽性患者，接受曲妥珠單抗治療前需先行輔助化療，從現有的數據看，聯合分子靶向治療未增加閉經率。

但是月經狀態不能完全代表卵巢功能。

即便化療後月經恢復，但因卵泡數量和質量降低，也不意味著今後一定能成功生育。

二、內分泌治療如何選？

內分泌治療藥物中他莫昔芬致畸作用明確，禁用於有妊娠意向的乳腺癌患者。

促性腺激素釋放激素類似物（GnRH）可造成卵巢處於抑制狀態，可能保護卵巢免於化療藥物的毒害。

包括戈舍瑞林或曲普瑞林。

6項隨機對照試驗的Meta分析（共340例患者）提示，聯合GnRH激動劑組的患者化療後月經自發恢復率和排卵率，較對照組顯著提升。

但是在其中3項試驗中，月經的高恢復率並沒有轉化為自然妊娠的高成功率。

另外幾項前瞻性隨機對照試驗結果未顯示戈舍瑞林或曲普瑞林應用在輔助或新輔助化療中具有卵巢功能保護作用，化療聯合GnRH激動劑組的月經恢復率和對照組差異無統計學意義。

目前還沒有充分的證據支持GnRH激動劑在生育能力保留方面具備有效性和安全性，所以不能常規在化療開始前即聯合GnRH激動劑，除非出於入組臨床實驗的目的。

三、輔助生殖技術

輔助生殖技術（ART） ：目前可供育齡期乳腺癌患者選擇的方法包括胚胎低溫保存、卵母細胞低溫保存以及卵巢組織低溫保存。

圖2：國外相關指南中提及的輔助生殖技術

1、胚胎冷藏：是一項已非常成熟的治療不育症的技術。

其流程為促排卵、經陰道卵母細胞抽取和體外受精。

一項回顧性研究結果顯示，胚胎低溫保存時間的長短對妊娠率、流產率和活產率均無影響，妊娠成功率較高。

但為等待卵泡發育成熟後排卵，化療至少要推遲2-4周才能開始，故對於腫瘤原發灶還在體內、計劃實施新輔助化療的患者，腫瘤科醫生還存在疑慮。

2.卵細胞冷藏 ：如果患者還未結婚，而且因倫理或宗教信仰拒絕採用精子庫提供的精子，則可選擇卵母細胞低溫保存技術。

目前本技術也已成熟化，解凍後經體外受精，活產率同胚胎低溫保存技術無明顯差異。

遺憾的是，成熟卵母細胞低溫保存技術也要經歷促排卵過程，於生髮泡階段的未成熟卵母細胞低溫保存技術更適合於乳腺癌患者，因其具備無需促排卵、無需延遲化療、無需擔憂高雌激素水平對腫瘤細胞的增殖刺激的優勢。

但由於凍傷更易影響到未成熟卵母細胞解凍後的成熟和受精過程，至今還未有成功活產的報導，目前正在研究如何攻克技術障礙。

3.卵巢組織低溫保存：經腹腔鏡切取富含原始卵泡的的卵巢皮質或者整個卵巢，經低溫保存，解凍後再原位或異位（前臂、腹壁、乳房等）移植回體內，目前全球僅有十餘個通過該技術的活產記錄，僅需要4天左右的準備時間，對治療無影響，但是低溫保存的卵巢組織中一旦含有乳腺癌微轉移灶，移植後則增加了復發風險。

總之，卵巢組織低溫保存技術目前還處於試驗階段，其有效性和安全性尚需增加樣本量後進一步證實。

四、小結

最佳的個體化生育能力保留策略的選擇應建立在多項因素的綜合分析之上，包括患者年齡、化療藥物選擇、劑量和時程、開始化療的時間範圍、是否需要內分泌治療、乳腺專科的意見、生殖專科的實力、患者家庭背景和對妊娠的期望值等。

儘管ART對乳腺癌後產婦及其下一代的長遠安全性還缺乏數據支持，一些技術還處於試驗階段，並且花費高昂，但不久的將來，ART勢必在育齡期婦女乳腺癌後生育能力保留領域發揮領軍作用，還乳腺癌患者做母親的權利。

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