化療藥物傷害卵巢，怎麼辦？

各位醫生，你有什麼經驗？

作者丨龔瑤

來源丨醫學界婦產科頻道

化療藥物對卵巢功能有損害，對於年輕的接受化療的患者，臨床常用GnRHa保護卵巢。

GnRHa可抑制卵泡發育，避免化療藥物毒害卵泡，進而保護卵巢。

想起來很美好，但事實是這樣嗎？

一

化療藥物在消滅腫瘤細胞的同時，對正常的機體器官也有損害，卵巢便是受害者之一。

臨床可表現為閉經、卵巢早衰、不育等。

卵巢內較成熟的卵泡較原始卵泡分裂活躍，受化療藥物的傷害更大。

研究表明，接受化療的女性卵巢中原始卵泡數量正常到輕度減少，而有較成熟的卵泡數量明顯減少。

停止化療數月後，新的原始卵泡發育成有功能的卵泡，患者的月經和生育力得以恢復。

卵巢受損害的程度與藥物種類、劑量、患者年齡及個體差異有關。

不同的藥物對卵巢功能的影響差異很大。

下表列出一些常用的化療藥物對卵巢的毒害情況。

其中烷化劑對卵巢的影響最強，比如環磷醯胺。

卵巢毒害效應	藥物
明確有毒	氮芥，環磷醯胺，美法侖，白消安，達卡巴嗪
極可能有毒	順鉑，VP-16，長春鹼，阿糖胞苷，伊馬替尼
可能有毒	MTX，5-FU，長春新鹼，絲裂黴素
未知毒性	鬼臼毒素，柔紅黴素，博來黴素，阿黴素

在化療藥物引起卵巢功能損害的影響因素中，年齡是另一個重要因素。

有一種誤解認為年輕女性卵巢損害更明顯，其實不然。

相比於年齡較大的女性，年輕女性的卵巢受化療藥物影響更小，其原因在於年輕女性卵巢原始卵泡更多，在化療過程中，這部分細胞受傷害的程度低。

研究顯示，在接受大於5.2g的環磷醯胺後，所有40歲以上的女性都發生了閉經，而引起較年輕女性閉經所需的該藥物劑量為9.5g[1]。

年齡越大的化療患者，發生卵巢早衰的幾率更高。

因此，年齡大的患者似乎更需要卵巢保護。

此外，不同患者對化療藥物的易感性存在著差異。

使用同樣的藥物之後，有的女性卵巢功能不受影響，而其他一些同齡女性則發生閉經或卵巢早衰。

二

化療藥物對卵巢有損害，在不得不進行化療時，保護卵巢功能就被提上日程。

卵巢的主要功能是產生卵子和分泌激素。

對於未生育的患者，保護卵巢的主要目的是保留生育力；對於無生育要求的患者，保護卵巢的目的在於恢復月經，保留卵巢的內分泌功能。

藥物保護卵巢方面，人們首先想到的是使用GnRHa抑制卵泡發育和分裂，減少卵泡的損害。

動物實驗證實，GnRHa可降低了化療誘導卵巢損傷的風險。

但在人體試驗中，GnRHa對於預防卵巢毒性的效力和安全性方面均存在爭議。

2011年的一項系統評價[2]，綜合了28項臨床試驗，評估化療同時使用GnRHa對患者卵巢功能的保護情況，主要評價以下三個指標：卵巢早衰的發生率，月經恢復和化療後的妊娠率。

發現使用GnRHa在恢復排卵和月經方面有幫助，但對於化療後妊娠率沒有影響。

2013年針對淋巴瘤患者的研究發現[3]，使用GnRHa的患者抗苗勒管激素（AMH，評估卵巢儲備功能）更高，但是否使用GnRHa並不會改變卵巢早衰的發生率。

此外，GnRHa在癌症患者中使用的安全性尚未確定。

針對乳腺癌的研究提示，乳腺癌組織可表達GnRH受體，且這種受體可介導多種效應，比如抑制細胞增殖。

GnRHa可能會降低GnRH受體陽性患者化療的效果。

對於激素受體陰性的女性，GnRHa抑制治療可能更安全[4]。

簡單總結一下。

基於目前的研究數據，在保護化療病人的卵巢功能方面，GnRHa有助於保護卵巢的儲備功能，恢復排卵和重建月經周期，但對於保護卵巢的遠期目的——提高生育力和妊娠率沒有幫助。

因此，目前不推薦常規使用GnRHa保護化療患者的卵巢功能[5]。

這些研究結果似乎前後矛盾，GnRHa保護了卵巢的儲備功能，那生育力應該相應提高才對！其原因在於：其一，卵巢儲備功能轉化為妊娠還有一段漫長的過程，卵巢只是妊娠過程的一環，能否妊娠還取決其他諸多因素；其二，缺乏相關的臨床研究樣本。

得了惡性腫瘤需要化療，同時用了GnRHa，還要有生育要求，能滿足這些條件的研究對象少之又少。

此外，此類研究隨訪的時間只能以年計算，更增加了數據採集的難度，所以得不出確切的結論也在情理之中。

這就是臨床研究的特點，用數據說話，在沒有確切數據之前，不能「想當然」或者按邏輯推理建立臨床操作規範。

三

既然GnRHa效果不確切，那有其他更好的保護卵巢的方法嗎？

有，冷凍保存技術！ 這不是本文所討論的重點，感興趣的朋友可以閱讀《世界首例：9歲冷凍卵巢，15年後解凍產子》。

（點擊藍字可查看）

如果缺乏有效的冷凍技術，而患者有強烈意願保護卵巢功能，那我們就沒有可以選擇的辦法了嗎？筆者認為，在充分醫患溝通的前提下，可使用GnRHa。

對於絕經前女性，使用卵巢毒性較大的化療藥物時，可以在化療開始前1周至2個月開始使用GnRHa，並一直持續至化療結束。

歷史「卵巢」文章回顧

參考文獻：

1.Koyama H. Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer 1977.

2.Bedaiwy MA. Gonadotropin-releasing hormone analog cotreatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2011.

3.Demeestere I. Gonadotropin-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2013.

4.Rugo HS. Reducing the long-term effects of chemotherapy in young women with early-stage breast cancer. JAMA 2011.

5.Balkenende E. Comment on GnRH analogue cotreatment with chemotherapy for preservation of ovarian function. Fertil Steril 2011.

征 稿