家族性癲癇綜合症——全面性癲癇伴熱性驚厥附加症

病史

患兒，女性，5歲半，因全面性強直-陣攣、失神、失張力發作於2001年1月就診。

就診前4個月，患兒出現了首次無熱性全面性強直-陣攣發作（GTCS），持續90秒、發作無前兆，無局灶性症狀。

隨後4個月內，患兒又出現了3次短暫的無熱GTCS。

就診前兩個月，患者出現失張力跌倒發作。

發作時，眼瞼短促眨動，肢體前傾或後倒，意識喪失僅一秒鐘。

多次癲癇發作造成了其面部持續性外傷。

發生過兩次短暫的失神發作，持續1~5秒鐘，不伴眨眼或自動症。

患兒無肌陣攣、強直性發作或熱驚厥。

圍產期正常，右利手，發育正常。

家族史顯著（如下圖）。

患兒是無血緣關係的澳大利亞夫婦的長女，母親的家系無癲癇史，儘管其父親無癲癇史，但其父親家系中有癲癇家族史。

（本案例由上海虹橋醫院癲癇診療中心提供，未經授權不得轉載!）

查體和檢查

全身及神經系統檢查均正常，無神經皮膚征及畸形。

常規腦電顯示在過度換氣時出現3個不規則全面性多棘慢波。

間歇性閃光刺激未誘發癇樣放電。

患者12歲時因持續性頭痛行MRI檢查，未見異常。

使用單鏈構像分析這一分子遺傳學研究方法，表明與在大家系研究中發現的神經元鈉通道β1亞基基因（SCNIB）c.387C→G突變一致。

對家系其他成員進行序列分析證實了c.387C→G突變。

診斷

家族性癲癇綜合症——全面性癲癇伴熱性驚厥附加症（GEFS+），其表型包括：全面性強直-陣攣、失張力、失神發作。

治療和療效

與丙戊酸38mg/(kg.d)後，患者發作未完全控制。

在2000年12月，該患者有成簇的癲癇發作，發作形式與以往不同，包括雙側面部陣攣伴四肢乏力；需要直腸與地西泮5分鐘後才能控制發作。

服用大劑量丙戊酸鈉也未能完全控制發作，所以，加用了拉莫三嗪和氯巴占後，無發作。

服用上述藥物出現了以下副作用：震顫和疲勞。

聯合應用丙戊酸鈉和拉莫三嗪很有可能會加重震顫。

儘管存在這些副作用，患者在學校一年級的成績還相當不錯。

患者在7歲至11歲這段時間內通過聯合應用丙戊酸鈉和拉莫三嗪，停用氯巴占，無發作。

患者11歲有3次全面性強直-陣攣發作（GTCS）。

患者學習有障礙，聽力評估示聽覺障礙，神經心理學評估正在進行中。

評論

我們於1997年報導了GEFS+系譜，該患者是其中一個較為嚴重的表型。

GEFS+是一種具有遺傳異質性的家族性癲癇綜合徵。

在一個家系中，至少兩個成員的表型屬於GEFS+系譜，才可以診斷為GEFS+。

GEFS+最常見的表型是熱性驚厥，其次是熱性驚厥附加症（FS+）。

FS+系患兒6歲後仍有熱性驚厥和/或無熱GTCSs。

中等嚴重程度GEFS+表型包括：熱性驚厥或FS+伴其他類型的全面性發作，如失張力、肌陣攣、失神發作和局灶性發作。

GEFS+系譜中最嚴重的表型系Doose綜合徵和Dravet綜合徵所致的癲癇性腦病，肌陣攣-失張力發作是Doose綜合徵的特徵。

GEFS+患者的失神發作罕見，但並不是所有的病例都是這樣。

GEFS+患者的失神發作可能不同於常見的兒童失神發作。

多數GEFS+患者常規腦電圖正常，但也有部分患者呈全面性棘慢波放電。

GEFS+分子遺傳學研究表明，在少數家系中，發現了神經元鈉離子通道亞基和GABAa受體亞基兩種不同的突變。

最初，在Tasmanian家系中發現了SCN1B基因突變。

隨後，在編碼鈉離子通道孔道區發現α1亞基基因（SCN1A）突變。

在GEFS+家系中也發現了GABAa受體γ2亞基基因（GABRG2）突變。

目前已在七個GEFS+家系中證實有SCN1B基因突變。

本例患者家系是文獻報導的第二個有SCN1B基因突變的家系。

該家系共有19位成員患有癲癇，其中16位位典型的GEFS+表型。

在該家系及在最初Tasmanian家系中，發現了SCN1B基因突變（c.387C→G）,該突變使第121位胺基酸由高度保守的半胱氨酸變為色氨酸（即C121W），這一突變破壞了正常情況下維持β1亞基細胞外免疫球蛋白摺疊結構域中的二硫鍵。

鈉通道功能學研究突變β1亞基與α亞基在非洲爪蟾卵母細胞中共表達時功能喪失。

患者及其父親均攜帶這一突變，在GEFS+表型譜中，患者的表型中等嚴重。

患者的臨床過程相對較溫和，而現在出現的學習問題並不奇怪。

大部分GEFS+患者預後良好，但有些發展為難治性癲癇症。

通過常染色體顯性遺傳大家系，我們認知了GEFS+。

即使在這些家系，還有證據顯示其他基因參與修飾表型。

其他基因作用更易於解釋為什麼在一個家系中既有熱性驚厥，又有Dravet綜合徵。

因此，GEFS+是多基因參與的複雜遺傳，尤其見於小家系中，小家系在臨床中更為常見，僅少數家庭成員受累。

在複雜的遺傳家系中，我們努力尋找易感基因。

近期關於GABAa受體GABRD的δ亞基基因和鈣通道亞基CACNA1H基因突變的報導提示它們可能是GEFS+的易感等位基因。

為什麼我要選擇這一病例?

我之所以選擇該病例，是因為它闡明了GEFS+的臨床相關性，基於電-臨床表現和陽性家族史可診斷該病。

診斷的關鍵在於獲得詳盡的家族史，以理解患者癲癇發生的相應遺傳背景。

該病例的重要性在於說明了更為嚴重的GEFS+表型譜。

大家都認為該患者系肌陣攣-站立不能性癲癇，表現為無熱驚厥，預後相對較好。

肌陣攣-站立不能性癲癇的預後有多種可能性，一些患者預後非常好。

從這一病例中我學到了什麼?

該病例再次強調了遺傳性癲癇如何讓數代更多的家庭成員受累。

GEFS+為常染色體顯性遺傳，遺傳性癲癇並不總是良性的和容易控制的，它們也不總是自愈的。

許多GEFS+病例遵循複雜的遺傳（多基因和環境因素），正如該患兒的家族史，並不永遠是顯著的。

然而，在家系中，癲癇發作可對病因和診斷提供有價值的線索。

重要的是，癲癇的雙線性遺傳並不少見，提示患者系多基因遺傳。

本文案例由上海虹橋醫院癲癇診療中心提供，未經授權不得轉載！