是治療紅斑狼瘡，還是治療抗核抗體？

2020-11-23

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丁香診所：聶順利

一直以來有病友問我一個問題：我的抗核抗體滴度很高呀，如何降低抗核抗體滴度呀？我不得不反覆說：我們是治療紅斑狼瘡，但不是治療抗核抗體。

（治療疾病，不是治療生化檢驗）

狼瘡（Lupus）這一術語最早始於中世紀，它主要是用來與「被狼咬過後的皮膚損傷相似」的糜爛性皮膚改變。

而古典時期的紅斑狼瘡始於1846年。

當時維也納醫師von Hebra描述了面頰部的「蝴蝶樣」紅斑改變，他也曾用「紅斑狼瘡」一詞來描述該病。

此後醫學大家Kaposi根據屍體解剖第一個提出紅斑狼瘡是一個全身性疾病。

這一觀點被偉大的William Osler認同，他同時提出了系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE)這一術語。

但當時還沒有認識到抗核抗體。

發現抗核抗體，並把抗核抗體跟紅斑狼瘡聯繫起來要遲到20世紀中後期。

1948年Mayo診所的Hargraves、Richmond及Morton發現了狼瘡細胞（LE)。

此後大家發現LE細胞的出現是因為存在一種血漿因子，它是一種自身抗體導致了細胞凋亡，其細胞核最終被多形中性粒細胞吞噬，從而形成了所謂的「狼瘡細胞」。

此後，隨著對此深入的研究，1957的Holman和Kunkel第一次用間接螢光免疫新技術而更敏感的檢測到針對細胞核的自身抗體。

（Mayo診所一角。

Mayo診所對臨床醫學有很多偉大貢獻，是世界最好醫院之一）

間接免疫螢光方法檢測仍是抗核抗體檢測的標準方法。

當年尚使用恆河猴的肝臟作為底物，今天主要是使用人喉表皮樣癌細胞系(human epidermoid carcinoma cell line, HEp-2)細胞作為底物。

我們將HEp-2細胞放在玻片上固定，隨後用溶劑滲透，再覆蓋上稀釋的患者血清。

初步孵育後，清洗玻片，去除未黏附的免疫球蛋白和其他血清蛋白，再用結合了螢光素的抗人免疫球蛋白抗體孵育細胞。

結合了螢光素的二抗與人類抗體結合，這些人類抗體已與HEp-2細胞底物上的抗原反應。

清洗去除未結合的螢光抗體後，用紫外光顯微鏡觀察載玻片。

如果在一個或多個篩選稀釋度(常是1:40和1:160)檢測到螢光，需要系列稀釋血清重新檢測。

當載玻片上一半以上細胞檢測不到螢光時則達到了稀釋終點，在這個終點之前的稀釋度即是報告的抗核抗體滴度。

現在已經清楚，抗體往往在紅斑狼瘡症狀出現前已經存在。

美國國防部保留大量士兵的血清樣本。

針對130例已確診SLE的患者，調出他們當年尚未發病時保留的既往血清，使用ELISA法檢測這些樣本，結果抗Ro抗體的檢出率為48%。

出現抗Ro抗體的血清樣本儲存日期與確診SLE日期的平均時間間隔超過3.6年。

然而，抗核抗體陽性的人未必會成為紅斑狼瘡。

在一項以20-60歲健康志願者為研究對象的大型多中心研究中，以1:40的稀釋度檢測有32%的血清為陽性，以1:160的稀釋度則有5%的血清為陽性。

雖然沒有追蹤5年以上來觀察其中有多少人會罹患紅斑狼瘡。

但顯然，狼瘡的發病率遠遠低於5%，更遑論32%。

（間接免疫螢光法測抗核抗體的表現）

從上可知，對於已經確診紅斑狼瘡的病友來說，抗核抗體轉陰性並不是我們的追求。

因為哪怕用嚴格的1:160的稀釋度來標定抗核抗體陽性，看似健康的人群里也有5%是陽性的。

那麼狼瘡病友為什麼要去追求抗核抗體轉陰性呢？

我們必須明白的是，抗核抗體的滴度並不能反映紅斑狼瘡的即時活動度。

反應狼瘡疾病即時活動性的最可靠證據是病人的症狀、體徵。

其次是血常規、血沉、補體、尿蛋白。

像抗ds-DNA抗體、抗C1q抗體等抗體可能跟疾病活動度有關，但也並非沒有爭議。

當然，抗核抗體也並非沒有預告性價值。

現在多數學者認可，抗核抗體的滴度越高，成為紅斑狼瘡的可能性越大。

對於已經確診的紅斑狼瘡病友來說，抗核抗體滴度下降，或許提示狼瘡未來大趨勢變得不活躍。

但抗體滴度不能提示即時的活躍性。

這似乎有些難以理解。

簡單的說：

1，抗核抗體滴度高。

但也可能病人症狀不突出、血沉等等不高，也就是說這些反映疾病活動度的「即時指標」可能偏低。

醫生在予以針對疾病活動度的治療同時，也應該估計到未來疾病可能會進一步惡化加重，因此應該予以偏重的治療劑量去治療。

但考慮到現在「即時指標」不高，不宜調高激素，而應該多一些羥氯喹、適當偏低劑量的免疫抑制劑即可。

（參考關於激素合理使用的相關文章《糖皮質激素治療紅斑狼瘡的是與非》和《紅斑狼瘡治療的「乏激素」策略！》）

如果狼瘡病友無任何症狀、血沉補體等等都很好。

但抗核抗體滴度還偏高，那麼在調低激素甚至停激素的同時，不宜完全撤掉羥氯喹和免疫抑制劑。

因為撤掉後患者病情復發反彈的可能性偏高。

（關於狼瘡病情復發反彈的預防，請參考《把紅斑狼瘡腎炎扼殺在搖籃里！》）
2，如果抗核抗體滴度低，但症狀突出、血沉高等等。

如果能確定排除其他疾病可能性，那就可以肯定是紅斑狼瘡。

考慮目前狼瘡活動的「即時指標」高，因此應該高強度治療！一旦病情活動度下降，應該立即下調激素、免疫抑制劑治療。

避免太高強度治療的副反應。

狼瘡病友必須明白的是，醫生治療的是紅斑狼瘡，並不是抗核抗體。

抗核抗體不需要轉陰性，因為健康人群里也有抗核抗體陽性。

當然，對於抗核抗體滴度偏高的病友來說，不宜停羥氯喹、甚至不宜停偏低劑量的免疫抑制劑。

因為停這些藥物可能讓現在已經停止活動的狼瘡復發反彈。

（羥氯喹對狼瘡的意義請參考《紅斑狼瘡治療的基石：羥氯喹！》）